睡眠障礙的中西醫結合研究進展

高治國，楊中高

( 甘肅省第二人民醫院，甘肅 蘭州730000)

睡眠障礙是由于各種原因引起的人體睡眠和覺醒機制失常，從而造成以睡眠不足和睡眠過多為主要表現的一系列睡眠和覺醒狀態有關的疾病。在我國人群中，45．4%的人存在睡眠障礙問題，并與焦慮性心理障礙成正比［1］。持續的睡眠障礙是抑郁患者的危險因子，也是精神分裂癥和其他精神障礙的早期臨床癥狀之一。在美國約30%～35%的人群曾經有過睡眠障礙，17%的患者認為失眠嚴重影響其生活，85%的患者認為未得到有效治療［2］。睡眠問題越來越受到醫學界和藥學界的廣泛重視，但很多內容尚未完全闡明。現就睡眠障礙的機制、中醫理論、檢測和評估及中西藥物治療、問題和展望等根據近10 a 文獻做一系統回顧。

1 睡眠與覺醒機制

1．1 西醫睡眠機制

20 世紀40～50 年代，睡眠的被動過程學說一直占據主導地位，基本觀點為睡眠只是簡單的覺醒狀態的停止。1949 年莫魯齊(Moruzzi)和馬古恩(Magoun)采用了較為精細的局部損毀方法代替腦干完全橫切，發現當損毀外側被蓋區，即僅切斷特異性感覺上行通道時，睡眠和覺醒規律未見明顯改變;但當損毀腦干中軸部位，中斷網狀結構向嘴端的投射時，則可導致EEG 呈現持續的波和動物昏迷［3］，有力地支持了睡眠與腦干上行網狀激活系統功能有關，后期大量的研究證明睡眠不是覺醒狀態的簡單終結，而是中樞神經系統產生的主動調節過程。近年研究［4］證明:腦干內存在特定的睡眠誘導區，與睡眠有關的解剖結構很廣泛，包括額葉底部、腦部皮質、視交叉上核和中腦被蓋區的巨細胞區、藍斑、縫際核、延髓網狀結構、網狀上行激活系統等。其中視交叉上核及其相關聯的視網膜—下丘腦束在覺醒睡眠的周期中，有自身節律性活動的功能［5］。近年隨著生物化學的發展，睡眠的體液調節機制得到證實，目前已經明確γ－氨基丁酸、5－羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素和乙酰膽堿等參與睡眠和覺醒的調節過程。中縫核頭部的5-HT 能神經元參與產生和維持NREM 睡眠，而藍斑核尾部的NA 神經元及低位腦干被蓋部的Ach 神經元則在中縫核尾部的5-HT 能神經元觸發下，產生REM 睡眠。這3 種神經遞質的交互作用導致覺醒與睡眠，以及NREM 睡眠與REM 睡眠的周期性變化［6］。進一步的研究［7］還發現:參與睡眠與覺醒體液調節的物質還有免疫因子、激素和肽類物質等。

1．2 中醫睡眠理論

中醫睡眠理論主要源自《黃帝內經》，主要的有陰陽睡眠學說、神主睡眠學說和衛氣運行說。陰陽理論與現代睡眠節律及腦生物鐘理論有相似之處［8］，是采用樸素的自然理論來闡述睡眠的生理。如《靈樞·口問》曰:“陽氣盡，陰氣盛則目瞑，陰氣盡而陽氣盛，盛則寤矣。”神主睡眠學說是現代中醫對“心主神明”學說的創新及延伸，《景岳全書》曰:“蓋寐本于陰，神其主也。神安則寐，神不安則不寐。”認為睡眠和醒覺是由神的活動來主宰，神統攝于心，關乎五臟，神安守舍則能寐，若神不安其舍，游蕩飛揚，則會出現不寐、多寐及相關的夢游、夢多、夢魘、夢驚、夢語、鼾眠等多種睡眠相關病癥。其與現代睡眠中樞在腦的認識殊途同歸［9］。衛氣運行學說認為:“夫衛氣者，晝日常行于陽，夜行于陰。故陽氣盡則臥，陰氣盡則寤。”白晝衛氣行于陽，陽氣盛于外，故體表溫熱目張而寤;夜晚衛氣行于陰，則臟腑安和，體溫下降，目瞑而寐。由于衛氣晝夜運行變化的規律，機體出現相應的寤、寐的不同生理活動［10］。衛氣運行規律周期變化引起睡眠和醒覺的生理現象，即衛氣運行睡眠說，與現代神經內分泌免疫等有諸多相似之處。現已證實與睡眠、覺醒有關的神經遞質主要有5-HT、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、多巴胺、氨基丁酸、腺苷等［11］。

2 睡眠障礙的檢測

2．1 多導睡眠監測

隨著計算機的發展，數字化的多導睡眠儀被廣泛運用于睡眠障礙的臨床診斷和科學研究。目前，監測的參數主要包括腦電、心電、眼電、肌電和呼吸描記器等，可用于以下7 類睡眠疾病的診斷和療效評價:睡眠呼吸紊亂、某些伴有夜間低氧血癥的慢性呼吸系統或神經肌肉疾病、發作性睡病、睡眠期行為異常和睡眠期癲癇、不寧腿綜合癥和睡眠周期性肢體運動、伴有失眠癥狀的抑郁癥，以及晝夜節律紊亂性疾病等。PSG 是至今唯一可全面的、客觀的、量化的反應睡眠質與量的可靠手段，可用于失眠癥的評估和分析［12］。對慢性失眠癥患者進行的PSG 研究發現，不同病因導致的慢性失眠癥患者，其PSG 表現不同。①內源性或非特異性失眠癥患者，主要表現為入睡潛伏期延長、總睡眠時間減少、入睡后清醒時間和次數增加;但夜間睡眠的結構大致正常。②伴有精神性疾病的慢性失眠癥患者主要表現為REM 睡眠潛伏期縮短，時相性REM 活動增加、REM 睡眠時間分布異常以及慢波睡眠時間減少。③與藥物或毒品相關的慢性失眠癥PSG 常出現藥物性梭狀睡眠波。④伴有一些內科疾病的慢性失眠癥，如癡呆患者，常表現為睡眠減少，且減少程度與病情程度相關。⑤合并存在OSAHS 和睡眠期周期肢體運動病時PSG 檢查能夠發現相應特征性表現［13］。

2．2 多次小睡潛伏期試驗

多次小睡潛伏期試驗是專門測定在缺乏警覺因素情況下生理睡眠的傾向性，目前已將其用于評定白日過度嗜睡的嚴重程度、治療效果與鑒別診斷的重要客觀指標［14］。PSG檢查顯示:睡眠潛伏期縮短，一般少于10 min，并出現睡眠始發的REM 等特征性表現。依據上述MSLT 和PSG 的特點，診斷發作性睡病的敏感性為84%，特異性為96%［15］。另外還有夜帽、電子瞳孔描記儀等評估方法。

2．3 量表評估

量表評估主要包括睡眠信念和態度量表、睡眠衛生知識和睡眠衛生習慣量表、阿森斯失眠量表、匹茲堡睡眠質量指數、愛潑沃斯思睡量表等。匹茲堡睡眠質量指數因其簡單易行，信度和效度較高，并且與多導睡眠腦電圖測試結果有較高的相關性，已成為國外研究睡眠障礙及臨床評定的常用量表［16］。

3 睡眠障礙的治療

3．1 西藥治療

目前正在進行研究開發治療失眠的西藥，多圍繞作用于GABA 受體或多巴胺類受體，實驗研究［17］提示:有治療作用但尚缺乏機體試驗的可能有效的靶藥物，包括食欲素拮抗藥、促腎上腺皮質激素調節因子(CRF)化合物、促甲狀腺素釋放激素(TRH)激動藥、H3 激動藥和5-HT la/C 拮抗藥等。三環類抗抑郁藥具有鎮靜作用，曾用于治療繼發于抑郁的失眠，但此類藥物安全性差，目前已被選擇性5-HT 再攝取抑制劑所替代，特別是某些具有鎮靜作用的抗抑郁藥物，能夠顯著改善患者主觀和客觀睡眠質量。臨床常用的藥物有帕羅西汀、舍曲林、米氮平、曲哇酮和阿米替林等［18］。褪黑素是由松果體腺分泌的一種物質，由5-HT 代謝產生，具有誘發睡眠作用，阿戈美拉汀是褪黑色素1，2 受體激動劑，具有獨特的藥理機制，即調節睡眠覺醒周期，因而可在晚間調節患者的睡眠結構增進睡眠，主要用于治療生理節律紊亂引起的睡眠節律障礙，包括睡眠時相延遲綜合征、時差反應、倒班工作所致失眠等，對老年人失眠效果更好［19］。精神振奮藥臨床可用于治療白日過度嗜睡的患者，可提高醒覺和抑制REM睡眠。常用藥物有咖啡因、右苯甲酯、哌甲酯、匹莫林、甲氯芬酯、莫達非尼等。實驗研究［20］發現:莫達非尼的作用不是調節DA 系統，不干擾夜間睡眠，也不引起藥物的耐受性，是一種新型中樞興奮藥，主要作用于突觸后a1 腎上腺素能受體，不良反應較輕，并可在減量后消失，為目前已知最安全的中樞興奮藥，臨床用于治療發作性睡病等;但這類藥物均有較大的副作用及耐藥性。

3．2 中藥治療

古方的研究不僅對小處方、成分明確的藥物進行研究，部分文章還對藥物混合后所產生物質對機體睡眠產生的影響進行研究，并且用睡眠生理研究的指標加以測定，說服力較大，方法先進，且易重復，值得借鑒［21］。報道多見于從肝論治的溫膽湯加減、龍膽泄肝湯、丹梔逍遙散加減，從心、脾、腎論治的歸脾湯加減、黃連阿膠湯、酸棗仁湯、左歸丸、知柏地黃丸加減等［22］，積累了寶貴經驗。綜合研究中醫診斷失眠6 個證型，按比例由多到少依次是陰虛火旺、心脾兩虛、肝郁化火、痰熱內擾、心膽氣虛和其他證型，其中以陰虛火旺和心脾兩虛2 個證型最為常見，二者累計的構成比達59．58%［23］。近10 年主要文獻研究治療失眠的中藥使用頻率較高的是養心安神、行氣活血、清熱瀉火、滋陰降火類藥物，頻率最高的藥物為酸棗仁、甘草、夜交藤、柴胡、茯苓、當歸、白芍、川芎、合歡皮、遠志，其中部分藥物使用劑量的大小與中藥教材有所不同，值得臨床重視［24］。自擬經驗方治療失眠已成為研究睡眠障礙的熱門方法，部分藥品已獲得國家藥品生產批號，如舒眠膠囊、烏靈膠囊、七葉安神片，參芪五味子片等［25］。單味藥研究的文獻雖少卻具體翔實，如半夏、酸棗仁、苦參、肉桂、花生枝葉、夏枯草、萱草花、合歡花等［26］。多寐的臨床研究文獻很少，治療實證宜化濕除痰、活血化瘀、開竅醒神，虛證宜補益心脾、溫補元陽、補髓醒神。個案報道也多從痰濕論治、脾胃論治如平胃散、理中湯等［27］。

3．3 中西醫結合治療

中西醫結合治療多是根據睡眠障礙的具體類型在西藥治療的基礎上進行辨證論治，如辨虛實、寒熱、臟腑及氣血盛衰等，選方加減。目前報道的隨機對照試驗研究普遍質量偏低，隨機分配方案和方法不明確，大多數無盲法實施，因此，可能產生選擇、實施和結果測量偏倚［28］。今后尚需設計嚴格的多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗來進一步證實，為臨床運用和科學決策以及科學研究提供最佳證據。

4 展 望

睡眠障礙是一種復雜性疾病，其發生發展與患者的情緒、心理、生理等多種因素有關，而情志變化導致大腦睡眠中樞興奮與抑制兩者動態失衡當是主要病機。開展中西醫結合睡眠學說的理論與實踐研究，將對睡眠障礙學說的拓展、創新具有非常重要的意義［29］。睡眠障礙的西藥治療具有見效快、效果明顯等優勢，其不足之處是長期服用，易產生認知功能損害、藥物殘留效應，及潛在成癮性等不良反應［30］。中

藥治療睡眠障礙已成為當前醫學研究的熱點，也取得了一定進展。藥理學研究提示:無論是單方還是復方，對睡眠障礙都有治療作用。單方藥物雖然有多種有效成分，但療效還是顯得很單薄;復方制劑的作用效果明顯，但是由于中醫證型分型的不確定性、研究方法及對象的不同等因素，目前對睡眠障礙的辨證分型和療效評定尚無完全統一的［31］。有待大樣本、多中心、隨機化的循證臨床醫學研究以明確中醫證型分布規律，以利于規范的辨證論治。運用多導睡眠監測、匹茲堡睡眠質量指數等量表評分與中醫證候相結合，有利于中西醫治療療效評價客觀化［32］。中西醫結合治療睡眠障礙療效優于單用西藥治療，不良反應發生率明顯降低，但遺憾的是研究均為隨機對照試驗，文獻報道多是經驗性的，小樣本量的;因此，有必要對其建立循證醫學模式的診療規范，進一步探討中西醫結合療法治療睡眠障礙的方法。提高試驗的可重復性和可信度，從而充分發掘和拓展中醫藥治療睡眠障礙的優勢，更好地服務于患者。

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