脂聯(lián)素基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

黃鳳珍 卜培莉

（1 濟(jì)南醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013）

脂聯(lián)素基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

黃鳳珍1卜培莉2

（1 濟(jì)南醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013）

脂聯(lián)素是具有重要功能的脂肪因子，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與多種代謝性疾病和動(dòng)脈硬化性疾病有關(guān)。

脂聯(lián)素；基因多態(tài)性；代謝性疾病

脂聯(lián)素（Adiponectin）是新近發(fā)現(xiàn)的具有重要功能的脂肪因子，在機(jī)體的糖和脂肪代謝、維持機(jī)體能量代謝平衡過程中發(fā)揮重要作用。通過對(duì)其功能的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與胰島素抵抗及2型糖尿病密切相關(guān)，并可能參與拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成。現(xiàn)將脂聯(lián)素基因多態(tài)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂聯(lián)素的基因結(jié)構(gòu)及單核苷酸多態(tài)性（SNPs）

1.1 脂聯(lián)素的基因結(jié)構(gòu)

人類脂聯(lián)素（apM1）基因是單拷貝基因，位于染色體3q27，全長(zhǎng)約17kb，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。apM1基因的轉(zhuǎn)錄從接近5’端的胞嘧啶開始，多肽編碼區(qū)域是從外顯子2起始處開始，在外顯子3起始處結(jié)束。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，分子量為30KD，由氨基末端的分泌信號(hào)序列（aa1-18）、一段特異序列（aa19-41）、一組由22個(gè)氨基酸組成的膠原重復(fù)序列（aa42-107）、一段球狀序列（aa108-244）組成。其中球狀區(qū)是脂聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位，和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似，脂聯(lián)素與膠原Ⅷ、X和補(bǔ)體C1q高度同源。脂聯(lián)素的單聚體和三聚體是其生物活性形式或受體親和配基，可以特異性結(jié)合骨骼肌或肝臟細(xì)胞膜上的G蛋白藕聯(lián)受體一型或二型脂聯(lián)素受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝。

1.2 apM1基因的SNPs

對(duì)apM1基因序列分析發(fā)現(xiàn)，正常人apM1基因中存在相當(dāng)數(shù)量的等位基因SNPs，但是密碼子變化并不改變其編碼蛋白質(zhì)的氨基酸序列。由于染色體3q27區(qū)域存在2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病的易感位點(diǎn)，而且有較大頻率的基因多態(tài)性，因此，對(duì)定位于染色體3q27區(qū)域的apM1基因的SNPs與疾病的關(guān)系成為近年來的研究熱點(diǎn)。

2 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性研究

2.1 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與糖尿病和胰島素抵抗

有關(guān)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與糖尿病和胰島素抵抗的關(guān)系國內(nèi)外均見報(bào)道。臺(tái)灣的Yang等[1]在對(duì)臺(tái)灣南部的1438例老年人的研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)含子SNP+276位點(diǎn)G等位基因攜帶者糖尿病的發(fā)病率降低；Petrone等[2]對(duì)意大利270名肥胖兒童的研究表明SNP-1，391G＞A，SNP-11，377C＞G和SNP+45T＞G與超重兒童的胰島素抵抗有關(guān)；德國的Schwarz PE等[3]在對(duì)具有高風(fēng)險(xiǎn)糖尿病的550例人群研究表明SNP-11391A和SNP-11377C增加糖尿病的危險(xiǎn)。在中國，脂聯(lián)素基因多態(tài)性與糖尿病和胰島素抵抗關(guān)系的研究主要集中在SNP+45和SNP+276，且研究的結(jié)果不一致，杜鵬飛等[4]的研究發(fā)現(xiàn)SNP+45與胰島素抵抗有關(guān)，而SNP+276與胰島素抵抗無關(guān)；吳文君[5]、王淑芳[6]、初明峰[7]等均證實(shí)SNP+45與2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)，王淑芳[6]的試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)SNP+276與2型糖尿病相關(guān)；康莊[8]的研究則發(fā)現(xiàn)SNP+45和SNP+276與2型糖尿病的相關(guān)性存在種族差異，白族不相關(guān)，而漢族相關(guān)。這種結(jié)果的不一致性除了種族差異、樣本量大小不同、樣本納入標(biāo)準(zhǔn)不一樣等因素外，可能還存在以下幾個(gè)因素：①2型糖尿病是一個(gè)復(fù)雜性的疾病，基因與環(huán)境的相互作用在其發(fā)病機(jī)制中占有主導(dǎo)地位，因此有基因易感傾向的個(gè)體不一定必然發(fā)展為糖尿病，這還與個(gè)體所處的環(huán)境有關(guān)；②2型糖尿病是高度異質(zhì)性疾病，在不同的人群中可能存在不同的起主導(dǎo)作用的基因；③有研究表明，納入的糖尿病人群有無家族史也會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果，這是因?yàn)橛屑易迨窌r(shí)，遺傳易感性可能涉及到更多的基因，使得單個(gè)基因的作用顯得相對(duì)較弱，而且連鎖不平衡的存在也會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果。

2.2 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與冠心病

法國的Foucan L[9]在對(duì)216名有2型糖尿病的非洲裔黑種人的研究中發(fā)現(xiàn)SNP+45與冠心病發(fā)病有關(guān)；Qi[10]對(duì)美國的879名糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)SNP+276TT冠心病的發(fā)病率明顯降低；而Pischon[11]在美國的一項(xiàng)研究中，對(duì)30～50歲的121700名健康女性隨訪8年，對(duì)40～75歲的51529名健康男性隨訪6年，沒有發(fā)現(xiàn)apM1基因SNP+45、SNP+276、-11365C/ G、-3964A/G與冠心病相關(guān)，而-4034CC與冠心病的發(fā)生有關(guān)。在中國，Liu[12]發(fā)現(xiàn)-4522C/T與冠心病的發(fā)病無關(guān)；馬曉偉等[13]發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，SNP+45、SNP+276與冠心病的發(fā)病相關(guān)；張獻(xiàn)玲等[14]發(fā)現(xiàn)-11377C/G與冠心病及冠狀動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展相關(guān)，而孫開勝[15]的研究未發(fā)現(xiàn)SNP+45與冠心病的發(fā)病相關(guān)。出現(xiàn)上述情況的原因可能是因?yàn)楣谛牟槎嘁蛩亍⒍嗷蛐约膊。z傳因素對(duì)冠心病的影響是基因-環(huán)境、基因-基因之間相互作用的結(jié)果，單個(gè)基因的作用有限；同時(shí)，各個(gè)研究對(duì)病例的入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量不同，研究對(duì)象也有種族差異。

2.3 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化

韓國的Kim SH[16]在2008年對(duì)708例2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)SNP+45的GG基因型與頸動(dòng)脈斑塊和動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)；澳大利亞的Patel[17]通過對(duì)1306例健康人的研究發(fā)現(xiàn)SNP-11377G等位基因與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)；澳大利亞的Mackevics[18]在對(duì)1745名健康的高加索人的研究發(fā)現(xiàn)SNP+45T/G、SNP+276G/T與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）無關(guān)；初明峰[7]發(fā)現(xiàn)SNP+45T/G與CIMT有關(guān)；蔡清顏等[19]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)-11377 C→G位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病患者CIMT相關(guān)，-11377CC基因型組CIMT低于CG+GG組。而這種相關(guān)的確切機(jī)制未明，有待于進(jìn)一步研究。

2.4 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與非酒精性脂肪肝（NAFLD）的關(guān)系

關(guān)于脂聯(lián)素基因多態(tài)性與NAFLD的相關(guān)性研究較少，意大利的Musso等[20]對(duì)70例無肥胖、無糖尿病、血脂正常的NAFLD患者和70例健康人的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)SNPs+45TT和+276GT患NAFLD的比例高于普通人群；日本的 Tokushige K等[21]在對(duì)119例NAFLD患者和115例正常人的研究發(fā)現(xiàn)女性NAFLD中，SNP+276G/G基因型明顯高于對(duì)照組；而SNP+45G/G基因型的肝纖維化的程度明顯的比其他基因型嚴(yán)重；王忠莉等[22]則未發(fā)現(xiàn)SNP+45和SNP+276與NAFLD相關(guān)；黃春明等[23]亦未發(fā)現(xiàn)SNP+45與NAFLD相關(guān)，出現(xiàn)上述不同結(jié)果的原因可能與不同種族、不同目標(biāo)人群和研究方法的差異有關(guān)，亦可能因?yàn)樵斐蛇@種代謝紊亂的因素較多，脂聯(lián)素基因變異對(duì)表型的影響作用未能突出顯示之故。為進(jìn)一步研究脂聯(lián)素基因變異與非酒精性脂肪肝的關(guān)系，有必要考慮脂肪分布狀態(tài)，在非酒精性脂肪肝非肥胖和肥胖大樣本人群中進(jìn)行。

2.5 脂聯(lián)素基因多態(tài)性與高血壓病

有關(guān)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與高血壓病的研究國外尚未見報(bào)道。在中國，Yan[24]對(duì)484例高血壓合并肥胖的患者和502例正常人的研究未發(fā)現(xiàn)SNP+45T/G、SNP+276G/T與高血壓有關(guān)；Ong KL[25]對(duì)1616例血壓正常和高血壓病人進(jìn)行了6.4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)-11365C/G與高血壓有關(guān)，而-10677C/T與高血壓無關(guān)。王忠莉[22]的研究證實(shí)SNP+45T/G、SNP+276G/T與高血壓無關(guān)；賈玫[26]的研究則認(rèn)為SNP-11377C/G多態(tài)性可能增加高血壓的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

終上所述，國內(nèi)外研究均傾向于脂聯(lián)素基因多態(tài)性與糖尿病、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)，而與冠心病、高血壓病、NAFLD的相關(guān)性研究結(jié)果不一致，出現(xiàn)這種偏差的原因可能是，①被研究人群的種族、地域、年齡不同；②樣本量大小不一；③脂聯(lián)素基因多態(tài)性與冠心病、高血壓病、NAFLD的發(fā)病可能無相關(guān)性。這還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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R587.1

A

1671-8194（2013）18-0076-02

濟(jì)南市科技局（200807041）