原發性高尿酸血癥和痛風相關基因的研究進展

佟 穎 蘇冠霞 金 湯 王 博 楊福慶 孟 潔

（1 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3 哈爾濱市中醫醫院，黑龍江 哈爾濱 150008；4 黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040；5 黑龍江省饒河縣中醫院，黑龍江 饒河 155700）

原發性高尿酸血癥和痛風相關基因的研究進展

佟 穎1蘇冠霞2金 湯3王 博4楊福慶5孟 潔2

（1 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3 哈爾濱市中醫醫院，黑龍江 哈爾濱 150008；4 黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040；5 黑龍江省饒河縣中醫院，黑龍江 饒河 155700）

痛風的生化標志是高尿酸血癥，尿酸析出結晶后沉積在組織內可引發組織學的改變。本病原發患者多有家族史，屬多基因遺傳缺陷，近期發現與尿酸形成、排泄及痛風發病相關的諸多基因，為本病病因病機、疾病風險評估及防治提供了新思路，本文就此進行綜述。

痛風；高尿酸血癥；基因

痛風為嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄障礙導致血尿酸增高的一組異質性疾病，其確切發病機制尚不明確，臨床資料及遺傳流行病學顯示環境和遺傳因素可合并作用引發本病。現將資料總結如下。

1 尿酸排泄相關基因

約90%的原發性高尿酸血癥和痛風與尿酸排泄減少相關，尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關，具體分子機制不明。

1.1 人尿酸鹽陰離子交換器hURAT1基因

hURAT1由SLC22A12基因編碼。其基因位于11q13，含有10個外顯子和9個內含子，cDNA全長2642bp。紀艷[1]等研究表明hURAT1基因在第一外顯子-1093位點、第二外顯子的-2093位點、第八外顯子的-9681位點存在SNP。hURAT1基因-1105（第一外顯子）位點（CC、CT、TT）多態性、-2448（第二內含子）位點（CC、CT、TT）多態性可能與原發性痛風的發病有關系。于清等[2]研究顯示hURAT1基因啟動子區-87C/T SNP與山東漢族痛風發病有關。該SNP為功能位點，可調控基因轉錄，其機制在于SNP不同基因型與GR結合強度不同，而GR通過CREB在該處抑制基因表達。王瑤[3]研究該基因第三內含子+11G＞A SNP體外功能研究證實該點SNP影響hURAT1 mRNA可變剪接過程，第五外顯子編碼基因完全缺失，強化腎臟重吸收尿酸鹽，引發高尿酸血癥。hURAT1基因5’UTR區+262C/T、+292C/G體外功能研究[4]證實該兩點點突變分別與-424T/C連鎖后均可增強啟動子活性，促進腎臟重吸收尿酸鹽。據研究[5]顯示hURAT1基因C426T多態性與高尿酸血癥相關，其可能是本病單核苷酸多態性和遺傳標志之一。C426T多態性可能與單純高尿酸血癥是否發展為痛風無關。王瑛[6]研究顯示URAT1基因的rs893006 基因多態性與血清尿酸有關系，TT基因型的個體的尿酸水平最低，顯示此單核苷酸多態性或為中國人高尿酸血癥的危險因子。

1.2 人有機陰離子轉運子（ hOAT） 1基因

該基因位于染色體11q13.1，主要表達于腎臟.在腦組織也有較弱表達。h0AT1在管周間隙攝取尿酸鹽入腎小管上皮細胞中起重要作用，h0AT1基因突變可能與家族性青年性痛風性腎病有關。基因突變后編碼的蛋白質雖在近曲小管細胞表達，卻非轉運蛋白，無轉運尿酸功能。研究[7]推測hOAT 1基因rs108977312 SNP位點與原發性高尿酸血癥和痛風的發病相關。另報道脂代謝紊亂是通過hOAT 1途徑影響減少管周間隙的攝取尿酸鹽，遏制腎臟排泄尿酸減少，引發血尿酸增高[8]。

1.3 GLUT9基因

初楠[9]經過特意擴增該基因第一外顯子起始位點上游啟動子區2000bp，發現rs78201117和rs13137343位點基因多態性與高尿酸血癥相關聯，rs13124007和rs6850166位點基因多態性與痛風易感性相關。

1.4 Leptin基因

孫玉萍[10]研究維吾爾族AA+AG基因型，除血清指標外，高尿酸組均大于正常組，推測A等位基因可能與高尿酸血癥的發生及脂質代謝紊亂相關。

2 細胞因子相關基因

細胞因子是小的調節蛋白復雜家族，可介導細胞間信號傳導，其中IL-8和TNF-α在免疫和炎性反應中起重要作用。IL-8能擴張血管，促進血管及粒細胞增生，IL-8與IL-8受體結合是尿酸鹽結晶引起急性中性粒細胞炎癥的重要介質，山東[11]202例痛風患者和493例非痛風患者IL-18基因啟動子區-607A/C -137G/C存在多態性，但痛風與其無必然關聯。TNF-α可損傷關節軟骨，激活磷脂酶A2和激活PMN加重組織炎性損傷[12]。許鳳[13]等在攜帶腫瘤壞死因子a308A基因的高尿酸血癥患者中，發現與腫瘤壞死因子α表達和血漿C-反應蛋白水平有關。

3 與尿酸生成有關的基因

3.1 HPRT基因

HPRT是嘌呤代謝補救合成途徑中的關鍵酶，HPRT基因缺陷導致其活性降低而遏制相關嘌呤轉換，引發尿酸增加。HPRT基因[14]編碼區發現了11個新突變，包括7個義突變，3個同義突變，1個無義突變。

3.2 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因

Zuo等對271例日木老年男性MTHFR基因型與生化指標包括血尿酸的相關性研究顯示，血清尿酸水平高者T/T基因型檢出率顯著升高（P=0.038）。該基因存在15種突變，而C 677T突變后使血漿同型半朧氨酸水平升高，還可通過一系列嘌呤代謝途徑促進尿酸生成。其他相關研究對此亦有證實，提示C 677T突變是老年男性高尿酸血癥的獨立危險因素。

3.3 PRPS基因

PRPS活性過高可加速磷酸核糖焦磷酸與嘌呤核苷酸的合成，間接促進尿酸合成，另有研究顯示PRPS2基因的第一個外顯子區的 SNP（exon1+45A/G） 和第六個內含子區的 SNP （ intron6+12G/A），發現健康人與患者間的頻率差異明顯，提示新途徑研究痛風發病機制。

4 其他基因

ABCG2[15]為新近發現的尿酸鹽轉運子，顧小葉研究顯示該基因rs2231142這個單核苷酸多態性標志物可以作為潛在的高尿酸血癥的分子標志物。GWAS[16]中發現的痛風易感基因SLC2A9基因，位于4p16.1全長214025bp，包含1個非編碼外顯子和13個編碼外顯子。西方跨國研究團隊[17]證實，SLC2A9基因所合成的蛋白質除輸送葡萄糖外，還可高效能輸送尿酸鹽。另有臺灣研究[18]通過研究發現染色體4q25區與原發性痛風的發病密切相關，其中中國漢族男性痛風人群ELOVL6基因rs12504538位點多態性與原發性痛風關節炎發病密切相關。

5 小 結

痛風屬多基因遺傳缺陷，國際上以痛風和高尿酸血癥“全基因組關聯研究”（GWAS）為熱點，GWAS以鎖定相關易感基因為目的。我國對于國外GWAS鎖定的相關基因位點進行初步驗證，對于HOAT1、HURAT1、SLC2A9、ABCG2等研究較深入，但尚存不足。首先，僅通過PCR序列測試尿酸排泄相關基因位點及多態性，缺乏基因作用機制的系統詳盡論述；其次，東方人群資料匱乏，亟需擴充樣本量篩查，不同民族及國籍間均有差異且無系統驗證。最后，痛風和高尿酸血癥并非相同疾病，故相關基因的多態性及變異性在此兩種不同疾病發作的相關性常有混淆。綜上所述，通過分析這些易感基因的位點及其多態性，可供日后開發作用痛風易感基因的藥物，以期獲得較好的療效。

[1] 紀艷.山東沿海地區漢族人原發性痛風家系易感基因的定位研究[D].青島:青島大學,2008.

[2] 于清.hURAT1基因啟動子區-87C/T SNP與原發性痛風的關聯及功能研究[D].青島:青島大學,2012.

[3] 王瑤.第三內含子+11G＞A SNP對hURAT1基因轉錄的影響[D].青島:青島大學,2009.

[4] 劉賢賢hURAT1基因5’UTR區+262C/T、+292C/G點突變及-424T/C SNP對啟動子活性的影響[D].青島:青島大學,2011.

[5] 呂森森.hURAT1基因3’非編碼區基因變異篩查及與原發性高尿酸血癥關聯性研究[J].青島大學學報,2009,45(3):225-227.

[6] 王瑛,施雪鶯.男性高尿酸血癥與URAT1基因多態性的關系[J].檢驗醫學,2012,27(1):30-32.

[7] 關寶生.痛風和高尿酸血癥的人群流行病學研究及h0AT1基因變異的分子生物學研究[D].佳木斯:佳木斯大學,2012.

[8] 李承乾,趙家軍,王霞,等.VLDL對人尿酸鹽轉運蛋白hOAT1的基因表達影響[J].山東大學學報,2008,46(6):579-585.

[9] 初楠.漢族男性人群GLUT9基因啟動子區痛風和高尿酸血癥相關SNP位點篩查[D].青島:青島大學,2012.

[10] 孫玉萍.原發性高尿酸血癥相關基因和環境因素及與代謝性疾病關系的研究[J].新疆醫科大學學報,2008,31(9):116.

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[12] 王新鳳.IL-18基因啟動子區-607A/C、-137G/C位點多態性與痛風發病相關性研究[D].青島:青島大學,2011.

[13] 王顏剛,陳新焰,許鳳,等.G-308A腫瘤壞死因子a基因型mRNA表達與血尿酸的關系[J].中國組織工程研究與臨床康復,2007, 11(30):6092-6096.

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[17] 尿酸鹽輸送蛋白的新發現[J].安徽醫學,2009,30(8):974.

[18] 張琨.染色體4q25區痛風易感基因的篩查[D].青島:青島大學, 2011.

R589.7

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1671-8194（2013）18-0088-02