阿司匹林應用于腫瘤患者的研究進展

馬麗麗，趙麗萍

阿司匹林 (aspirin)，又名乙酰水楊酸，是常見的非甾體類抗炎藥 (NSAID)，主要作用為解熱、鎮痛、抗炎，常用于治療感冒、頭痛、發熱和風濕類疾病，還可用于預防心血管疾病［1－3］，其主要作用機制為抑制環氧化酶 (COX)活性，降低前列腺素 (PG)合成等［4］。但由于阿司匹林同時具有抗凝作用，故可導致胃十二指腸潰瘍、出血等。劉珣等［5］研究發現，阿司匹林除具有上述經典藥理作用之外，還可降低直腸癌、結腸癌等多種癌癥的發生率及病死率，在抗腫瘤方面具有重要作用，且其安全性高于其他抗腫瘤藥物，在腫瘤患者的治療中得到越來越廣泛的關注。本文就阿司匹林應用于腫瘤患者的研究進展進行綜述。

1 作用機制

阿司匹林確切的抗腫瘤機制目前還不十分明確，公認的說法是與其抑制COX活性有關。

1.1 抑制COX活性 COX又稱PG合成酶，在體內以兩種同工酶形式存在，即環氧化酶1(COX－1)和環氧化酶2(COX－2)。COX－1在靜息細胞中少量存在;COX－2是一種誘導酶，可催化花生四烯酸 (AA)生成一系列內源性PG，是合成PG的限速酶。COX在正常情況下不表達，受炎性細胞因子、促腫瘤因子、生長因子等刺激后，其蛋白表達水平急劇增加，產生PG類物質，可促進腫瘤細胞增殖，抑制其凋亡［6］。研究表明，85%～90%的結腸癌患者COX－2表達水平增高;40%～50%的結腸腺瘤患者COX－2表達水平增高［7］，COX－2在癌癥的發生過程中起著重要作用。阿司匹林可選擇性地抑制COX－2的表達，阻斷PG合成，進而影響腫瘤細胞DNA的合成及增殖分化，抑制腫瘤血管的生成及腫瘤細胞侵襲或轉移等［8］，對腫瘤的發生發展及患者轉歸有重要影響。

1.2 抑制Bcl－2基因活性、上調Bax基因表達 Bcl－2基因是目前為止研究最為廣泛深入的凋亡基因之一，其為線粒體膜蛋白原癌基因，過度表達時可以延長細胞生長期、抑制細胞凋亡;Bax基因是Bcl－2基因家族成員，二者關系密切。機體內Bcl－2基因和Bax基因按照一定的比例存在并調節細胞凋亡，當Bcl－2基因高表達時，細胞免于凋亡;當Bax基因高表達時，細胞易于在誘導劑的作用下發生凋亡［9］。趙健等［10］研究表明，阿司匹林可以影響宮頸癌Caski細胞的Bcl－2基因家族的調控，上調促進凋亡的Bax基因表達，下調抑制凋亡的 Bcl－2基因表達。

1.3 通過激活死亡受體 (DR)誘導細胞凋亡 DR是細胞膜表面的感受器，能夠識別外來配體傳送的死亡信號并迅速啟動細胞凋亡機制，進而導致細胞死亡［11］。DR屬于腫瘤壞死因子 (TNF)受體超家族，人類共有 8個 DR。死亡受體 5(DR5)是TNF相關凋亡誘導配體的主要受體，可選擇性殺傷腫瘤細胞或轉化細胞，而對機體正常細胞不具有明顯毒性［12］。研究表明，DR5在肺癌、黑色素瘤、直腸癌、食管癌等癌組織中高表達，而在正常組織中不多見［13－17］，因此，DR5已成為抗腫瘤治療的重要靶點。劉小華［18］采用免疫印跡技術發現阿司匹林可引起DR5聚集并激活DR細胞凋亡信號轉導途徑，誘導食管癌細胞的凋亡。

1.4 抑制細胞核因子κB(NF－κB)NF－κB作為轉錄因子蛋白家族，可調控參與免疫反應、炎癥反應及細胞凋亡的分子。楊曉東等［19］研究指出，NF－κB抗凋亡、促細胞異常增殖和免疫激活等功能是導致正常細胞惡變的潛在危險因素;同時COX－2具有NF－κB結合位點，活化的NF－κB可上調COX－2的表達并間接作用于特定的凋亡相關基因，從而抑制腫瘤細胞凋亡。Ciccoli等［20］研究表明，阿司匹林等非甾體類抗炎藥對癌細胞的抑制作用可能與其抑制NF－κB活性有關。

1.5 抑制血小板聚集 郭金英等［21］研究表明，腫瘤患者血液黏度較高。小劑量阿司匹林 (50～150 mg/d)具有抗凝、抗血栓形成的作用，能夠使PG合成酶乙酰化而失去活性，使血小板環化酶處于抑制狀態，血栓素A2(TXA2)生成減少，從而影響血小板聚集，抑制血栓形成，發揮抗凝作用［22］。阿司匹林能夠阻止癌細胞與血小板結合，進而阻斷癌細胞擴散，目前在腸癌、乳腺癌的治療中都起到了一定的效果，服用阿司匹林的癌癥患者較不服用者癌細胞擴散率低1/3，而被診斷出癌細胞將大幅擴散的患者在服用阿司匹林后癌細胞擴散率只有預計的1/2［23］。

2 臨床應用

2.1 預防腫瘤發生 阿司匹林最早應用于結、直腸癌的預防，曹淑芬［24］的研究支持阿司匹林可以降低結、直腸癌發生率。北小冉［25］研究發現，在癌癥發生之前連續使用阿司匹林5年后，患者癌癥發生危險性降低;連續使用10年，并且在40歲以后開始預防性用藥，可以使藥物的防癌作用得到最大限度地發揮。流行病學調查結果顯示，經常服用阿司匹林可使直腸癌和腺瘤發生率降低40%～50%，且服用時間越長、劑量越大，結、直腸癌發生率越小［6］。于新蕊等［7］研究表明，阿司匹林對結、直腸癌有明顯的預防作用，但對子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌和神經膠質瘤無明顯的預防作用，可能可以降低乳腺癌、肺癌、胰腺癌、皮膚癌和前列腺癌等的發生危險。Drake等［26］對780例使用阿司匹林的女性患者進行分析，發現每周服用阿司匹林4次、至少連續服用5年者與未服用者相比，前者卵巢癌發生危險性降低 50%。Tan等［27］在 2004—2010年對904例胰腺癌患者與1 224例健康人進行對照研究，發現每月服用阿司匹林1 d以上者相對于不服用者或服用時間低于1 d者，胰腺癌發生危險性明顯降低。

2.2 抗腫瘤作用 阿司匹林不僅可以預防多種癌癥，降低癌癥發生率，還可抑制多種癌細胞生長，促進癌細胞凋亡，具有抗腫瘤的作用。

2.2.1 消化道腫瘤 劉小華［18］認為，服用阿司匹林的食管癌患者可促進DR5高表達及癌細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長，使細胞周期停滯在G2/M期。劉軍權等［28］研究發現，采用臨床常規劑量的阿司匹林可增強γδT細胞殺傷消化道腫瘤細胞的作用。γδT細胞是廣泛分布于消化系統的免疫細胞，常規劑量阿司匹林可增強免疫細胞的抗腫瘤能力。劉升云［29］研究發現，阿司匹林和選擇性COX－2抑制劑NS－398聯合應用可抑制胃癌細胞SGC7901增殖，改變細胞周期，抑制細胞產生PG和COX－2，進而抑制腫瘤血管生成，起到抗腫瘤作用。陳小燕等［30］采用蛋白印跡法 (Weatern blotting)檢測不同濃度阿司匹林作用下結腸癌細胞中腫瘤干細胞標記物Lgr5的表達情況，結果發現2.5、5.0、10.0 mmol/L濃度的阿司匹林均能抑制Lgr5的表達，可達到預防結腸癌的目的。腫瘤干細胞在腫瘤的發生、生長及轉移中起重要的作用，是腫瘤根治的靶點;Lgr5在結腸癌中高表達與結腸癌的發生發展有著密切的關系。

2.2.2 宮頸癌 孫振華［31］在體外實驗中發現，阿司匹林能夠抑制原癌基因ErbB2的表達，進而抑制其下游細胞生存相關的信號通路，抑制此信號通路在阿司匹林誘導的宮頸癌細胞系HeLa細胞凋亡中起重要作用，阿司匹林可作為治療宮頸癌的候選藥物。楊建林等［32］研究發現，阿司匹林對宮頸癌Caski細胞增殖有明顯的抑制作用，在1.0～10.0 mmol/L時呈時間－濃度依賴關系;1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L濃度的阿司匹林作用于Caski細胞24 h后，可明顯改變細胞周期的時相分布，將細胞阻滯于DNA合成期，從而誘導細胞凋亡。

2.2.3 肝癌 董兆如［33］采用流式細胞術檢測發現低濃度阿司匹林 (1 mmol/L)和干擾素α(IFN－α)單獨作用于肝癌細胞48 h后僅可誘導少量癌細胞凋亡，凋亡率均低于20%;當兩者聯合應用時凋亡細胞數量明顯增加。提示低濃度阿司匹林協同IFN－α誘導肝癌細胞凋亡有較好的效果。Li等［34］研究發現，阿司匹林能夠通過抑制Mcl－1的表達來增強細胞凋亡調節蛋白Bcl－2高親和力靶向抑制劑ABT－263介導的抗腫瘤作用，從而對人肝癌細胞起到誘導凋亡的作用。Mcl－1是髓樣細胞白血病基因，其表達水平上調提示腫瘤發生。

2.2.4 乳腺癌 楊勤［35］研究發現，不同濃度阿司匹林 (10、30、60、120 mmol/L)作用于乳腺癌細胞株可使癌體縮小、轉移率下降。張巖等［36］研究發現，阿司匹林對乳腺癌細胞MCF－7有較為明顯的抑制作用，且其作用效果具有劑量、時間依賴性，即濃度越高、時間越長，抑制作用越明顯;經濃度為10 mmol/L的阿司匹林作用72 h后，癌細胞抑制率可達68.88%。

2.2.5 卵巢癌 趙雯紅［37］研究發現，阿司匹林25 mg/kg連續給藥21 d能夠抑制人卵巢癌SKOV3裸鼠皮下移植瘤的生長并誘導其凋亡，具有抗腫瘤作用，其可能機制在于抑制COX－2活性，抑制卵巢皮下移植瘤血管的形成，與化療藥物聯合應用可使阿司匹林的抑癌作用增強。在卵巢癌的綜合治療中應用阿司匹林有助于促進癌細胞凋亡、抑制腫瘤血管的生成，提高癌細胞對化療的敏感性。

2.2.6 胰腺癌 韓際奧等［38］在研究阿司匹林對胰腺癌細胞周期的影響時發現，阿司匹林處理組G0/G1期的細胞比例明顯高于空白對照組，表明阿司匹林改變了胰腺癌細胞SW1990的周期分布，使腫瘤細胞停滯在G0/G1期，抑制其生長。同時，阿司匹林處理組的p21Wafl/cipl和p27Kipl/pic2蛋白水平也明顯高于空白對照組，p21Wafl/cipl和 p27Kipl/pic2是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，可通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)/細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的活性而誘導細胞生長周期的停滯。

2.2.7 睪丸生殖細胞瘤 易朵等［39］研究發現，阿司匹林具有抑制人惡性睪丸腫瘤NTera－2細胞增殖的能力，還能夠誘導畸胎瘤細胞發生凋亡。

2.3 預防腫瘤患者血栓形成 腫瘤患者存在血液流變學異常和凝血異常，主要表現為血液高凝高黏狀態、血流淤滯［40］，易發生深靜脈血栓和肺栓塞，是危及患者生命的重要因素。腫瘤患者體內癌細胞釋放的腫瘤因子作為促凝因子作用于外源性凝血系統，可導致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產物水平升高，表現為血液高凝高黏狀態，血小板容易聚集。血液淤滯可降低血液流速，血中攜帶的轉移性癌細胞可能會停留在血管壁或內皮細胞上，逃避免疫系統和化療藥物的攻擊，進而穿越血管壁侵入到新的組織中，促進腫瘤細胞擴散和轉移［41］。因此，血液高凝高黏狀態及血栓形成極大地影響了腫瘤患者的生存質量。王武龍等［42］研究表明，腫瘤患者5個月連續每天口服腸溶阿司匹林75 mg可有效預防血栓形成，延長生存期，且不會增加不良反應發生率。

2.4 提高癌細胞對放、化療的敏感性不同的鼻咽癌細胞株對放療敏感性不同，部分鼻咽癌患者對放療不敏感，其機制可能與腫瘤細胞內某些重要信號轉導通路異常有關，其中較為重要的通路為與NF－κB有關的通路，而阿司匹林可抑制NF－κB的表達［20］。檢測放療后癌細胞的凋亡率可間接反映細胞對放療的敏感性。王小軍［43］研究發現，阿司匹林明顯增加了放射線誘導的鼻咽癌細胞株SUNE的凋亡，阿司匹林有增強鼻咽癌細胞株放療敏感性的作用。王艷等［44］研究發現，阿司匹林與抗腫瘤藥物順鉑聯合應用治療卵巢癌時，可以降低NF－κB的表達，抑制卵巢癌順鉑耐藥細胞株的生長，增加其對順鉑的敏感性;因此，阿司匹林可作為潛在的抗癌增敏藥物。

3 不良反應

阿司匹林的主要不良反應為胃腸道反應、過敏反應、Reye綜合征等。其中最常見的為胃腸道反應，患者主要表現為胃腸功能紊亂、消化不良、惡心、嘔吐，大劑量 (＞3 g/d)長期服用阿司匹林可引起胃炎、胃腸道出血、潰瘍加重等［45］。阿司匹林導致胃腸道反應的主要發生機制為阿司匹林抑制COX活性，減少胃腸黏膜中PG的合成，而PG對胃黏膜有一定的保護作用。Mizukami等［46］采用膠囊內鏡對連續服用阿司匹林4周的患者進行跟蹤檢查，發現使用阿司匹林聯合安慰劑的患者小腸黏膜損害發生率高于使用阿司匹林聯合瑞巴派特 (胃黏膜保護劑)的患者。阿司匹林導致的過敏反應多表現為皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫、哮喘等［47－48］;極少數青少年、兒童病毒感染伴發熱者應用阿司匹林后可能出現嚴重的肝損害和腦水腫等，即Reye綜合征。阿司匹林的不良反應多見于長期大劑量應用者，因此，雖然阿司匹林在腫瘤患者的治療中有重要作用，但阿司匹林的不良反應仍需引起足夠重視，患者應在醫生指導下根據個人情況酌情選用。

4 小結

目前，阿司匹林用于抗腫瘤治療的研究多是體外實驗和動物實驗，在臨床治療中多與其他藥物聯合應用。阿司匹林來源豐富且價格低廉，臨床上治療其他疾病已有數百年歷史，安全性較高，因此，阿司匹林在腫瘤預防和治療中具有重要的意義。在臨床用藥時，需根據個體情況調整藥物劑量，以免發生不良反應和阿司匹林抵抗。

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