糖尿病視網膜病變的病理機制和新型藥物研究進展

祝 偉 蘇冠方 王晨光 劉 鑫 (吉林大學白求恩第二醫院，吉林 長春 130041)

目前全球糖尿病視網膜病變(DR)患者約9 300萬，其中增殖性DR(PDR)患者1 700萬，糖尿病性黃斑水腫患者2 100萬，威脅視力的DR患者2 800萬〔1〕。DR屬于糖尿病引起的微血管病變，是一種涉及多種細胞、分子的非常復雜的視網膜疾病。目前已經證實，糖尿病可以損害所有主要的視網膜細胞，如上皮細胞，Muller細胞，神經節細胞和色素上皮細胞，這一過程是由多種因子參與的復雜病理過程，目前其機制未完全闡明，治療方法也在不斷探索中。進一步闡明DR的發病機制以期早期診斷和早期治療是眼科醫生的首要任務之一。本文對目前DR的發病機制以及治療方法研究進展作一綜述。

1 DR病理機制

1.1 非酶糖基化作用 糖尿病患者由于長期體內高糖環境的刺激，葡萄糖與蛋白質或脂質結合，經過緩慢而復雜的重新排列，變成了不可逆性的晚期糖基化終末產物 (AGEs)〔2，3〕。許多研究提示在糖尿病血管病變中，血清AGE的水平與DR的發病率相關。糖尿病患者AGEs的加速產生可以導致高交聯長壽命的蛋白質的硬化和血管功能喪失。此外AGEs與細胞表面的AGE受體 (RAGE)結合可以介導胞內信號傳導，氧化應激，以及前炎癥細胞因子和前鞏膜細胞因子，蓄積的AGE使視網膜毛細血管周細胞的表面RAGE表達上調，二者的結合增加，細胞的氧化應激性損傷增加，激活了核轉錄因子NF-κB，引起周細胞的選擇性喪失，促使糖尿病視網膜病變發生和發展〔4〕。

1.2 蛋白激酶C β1/2(PKCβ1/2) 糖尿病患者血糖介導的PKC β1/2的激活通過二酰基甘油(DAG)引起內皮細胞滲透性和收縮性改變、細胞外基質蛋白變化、血流動力學變化、VEGF表達變化及胞內信號轉導變化〔5，6〕。高糖環境介導的 PKC β1/2的激活同樣被認為是引起毛細血管周細胞減少的因素之一。PKC的激活可引起細胞改變、基底膜增厚、視網膜血管滲透性增強、血流動力學改變以及新生血管形成。

實驗表明，高糖環境下，血管組織中PKC活性及其激活劑二酰甘油濃度均會升高。高糖環境下，血管組織主要激活的蛋白激酶亞型是PKC-β，是 VEGF的一種重要的信號成分，在調節內皮細胞滲透性方面起重要作用。由于PKC參與多種細胞水平的生理生化過程，選擇性抑制β1/2亞型可以阻止和逆轉糖尿病視網膜病微血管并發癥的發生及視網膜缺血導致的新生血管形成，并可抑制由于VEGF導致的視網膜滲漏和內皮細胞生長，已經有相關臨床試驗證實上述研究〔7〕。

1.3 炎癥 最近許多研究提示，局部的炎癥反應在糖尿病視網膜病變的發病過程中起到重要的作用，但DR的炎癥并不像葡萄膜炎等產生顯著的炎癥反應〔8〕。這與很早人們就觀察到的使用阿司匹林等抗炎藥物治療風濕病的患者罹患DR的風險較低的情況相吻合。血清中前炎癥細胞因子、黏附分子以及免疫細胞的激活對于增強免疫應答起到了重要的作用。這種作用還引起了DR患者眼底的血管系統的早期特征性變化，如白細胞滯留和增加的VEGF導致的血管滲透性的改變。白細胞的滯留，可以導致毛細血管閉塞，血流減少甚至消失，這種作用很大程度上影響了DR患者的預后〔9〕。

1.4 多元醇旁路 在細胞中正常有很少一部分葡萄糖是通過多元醇途徑代謝的，而糖尿病患者通過這條途徑代謝的葡萄糖增加。大致過程是，首先由醛糖還原酶將葡萄糖變為山梨醇，然后由山梨醇脫氫酶將其變成果糖。在細胞中過多累積的山梨醇被認為是導致DR患者視網膜細胞損害的首要因素〔10〕。山梨醇旁路的激活引起許多生物學效應，如氧化應激、PKC的激活和AGE的積累，并且可以產生VEGF〔11〕。基因多態性研究證實，醛糖還原酶(AR)與DR之間存在關聯〔12，13〕。實驗研究表明，AR的抑制劑法地司他有抗氧化應激作用和抗VEGF，從而可以明顯阻斷AR的作用并預防糖尿病的眼部并發癥〔13〕。然而，在DR發病中醛糖還原酶的具體作用仍然存在爭議。此外，有基因多態性研究顯示相對于醛糖還原酶，山梨醇脫氫酶與DR之間存在更密切的聯系〔14〕。

1.5 生長因子

1.5.1 胰島素樣生長因子(IGFs) 可由體內大多數組織產生，在細胞生長、分化和變形中起重要的作用。PDR患者玻璃體和血清中IGF-1水平明顯增高。近年來，對于生長激素和IGF軸在視網膜病變中的作用機制的研究逐漸增多，目前IGF-1在DR中的確切機制仍未明確，但有臨床研究證實，降低體內血清IGF-1的水平是治療早期DR的有效方法〔15〕。

1.5.2 血管內皮生長因子(VEGF) 是在視網膜缺血時產生的一種可溶性的血管生長因子，特異性地作用于血管內皮細胞VEGF受體，對血管再生和血管滲透性增加起到重要作用。視網膜缺血加重時，視網膜色素上皮細胞、神經節細胞合成和分泌VEGF增加，使玻璃體VEGF含量增加。顏華等人研究發現，VEGF含量的增加促進了視網膜新生血管的生長，從而加重了PDR的進展〔16〕。通過激光治療，可以降低DR患者 VEGF水平〔17〕。動物實驗表明阻斷VEGF可以預防小鼠的增生性視網膜病變的進展〔18〕。

1.5.3 轉化生長因子-β(TGF-β)TGF-β主要由 T淋巴細胞產生，是細胞增殖分化的重要調節因子，可從外周循環招募、活化單核細胞，促進單核細胞參與血管生成，在傷口愈合、腫瘤生長及炎癥中發揮重要作用。van Geest等〔19〕檢測牛視網膜血管細胞在TGF-β1刺激下引起的信號轉導，提示 TGF-β通過與視網膜血管細胞尤其是周細胞上 TGF-β受體結合引起毛細血管基底膜增厚，從而在臨床前期DR中發揮作用。

1.6 氧化應激 視網膜是富含多種不飽和脂肪酸的組織，具有較強的葡萄糖氧化和氧的攝取能力，糖尿病時視網膜容易受到氧化應激損傷。高糖環境可以引起線粒體活性氧(ROS)產生過多，當ROS產生和細胞利用抗氧化劑去除或中和ROS的能力之間失去平衡時就產生了氧化應激，是導致包括DR在內的多種糖尿病并發癥的病理過程之一〔20〕。現已明確，糖尿病與ROS過度產生和抗氧化酶減少有關〔21〕。同時，ROS的產生可以引起其他許多病理性代謝旁路，如PKC β1/2，己糖胺旁路激活，以及 AGEs的生成〔22〕。

1.7 腎素-血管緊張素系統(RAS系統)RAS系統是調節血壓和體液的平衡的重要因素，研究表明糖尿病患者的RAS系統遭受損害〔23〕。視網膜中，所有RAS系統的組件都得以表達，如腎素、血管緊張素轉化酶(ACE)和血管緊張素的受體〔24〕。視網膜中ACE表達的增加，對視網膜血管產生損害，這種作用與全身血壓無關，而且在視網膜病變的動物模型中，利用萊諾普利或氯沙坦可以阻斷新生血管的產生〔25〕。

1.8 血流動力學改變 有研究提出血管自動調節作用的缺失和視網膜血流量的增加是DR發生和發展的潛在機制〔26〕。DR眼視網膜毛細血管內皮細胞可以在高糖環境刺激下發生一系列的病理改變，早期毛細血管擴張伴血流增加，隨著持續的高血糖和AGE的積累，毛細血管內皮細胞功能紊亂，出現血管管徑擴張，張力下降。彩色多普勒血流成像技術可以監測糖尿病患者眼動脈及視網膜中央動/靜脈血流動力學變化，動態觀察視網膜血供情況，及時發現視網膜病變，特別是視網膜中央靜脈血流速度的改變往往發生在視網膜病變之前，同時提示檢查視網膜中央靜脈血流速度變化不僅能反映糖尿病視網膜病變的程度，還可判斷疾病進展和預后〔27〕。

2 治療方法

根據DR的病理生理機制研發的多種藥物已經在動物實驗和臨床試驗中證實有很好的效果，這些藥物治療與激光治療和玻璃體切割術相結合會取得更好的療效。

2.1 蛋白激酶C β抑制劑 魯伯斯塔(Ruboxistaurin)是一種特異性的PKC β1/2抑制劑，目前在臨床上試用于對DR的治療，特點是耐受性良好且口服有效，并且可以使糖尿病視網膜病變患者視網膜血管血流趨向于正常〔28〕。臨床試驗證實，魯伯斯塔并不能預防DR的進展或者替代激光治療，但可以顯著減少視力喪失的發生。魯伯斯塔的作用受血糖的影響較大，在糖化血紅蛋白HbA1c濃度超過10%的患者，效果更加明顯〔29〕。PKC-DRS2經過一項36個月的大規模多中心隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗研究，報道了魯伯斯塔在3年內可以使持續緩慢的視力下降減少40%〔30〕。雖然魯伯斯塔是一種耐受性良好的藥物，副作用較少，但尚需要進一步的臨床試驗后才能供臨床使用。

2.2 抗炎藥物 雖然很早就發現阿司匹林等非甾體抗炎藥物可以減少DR的發病率，但是單純使用阿司匹林并不能作為有效的預防和治療DR的藥物〔31〕。動物實驗發現非甾體抗炎藥可以顯著降低周細胞的丟失以及白細胞堆積〔32〕。奈帕芬胺滴眼液在許多糖尿病性視網膜病變的患者中都有良好的效果〔33〕。

玻璃體腔內注射皮質類固醇，可以減輕炎癥、血管滲漏以及VEGF的表達，減輕黃斑增厚并可以改善視力〔34〕。一項研究證實玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)可以減少白內障、青光眼、眼內炎等眼部并發癥〔35〕。增生性糖尿病視網膜病變玻璃體切除時注射曲安奈德能夠加玻璃體皮質的可視性，使視網膜前膜的剝離更安全有效，減少術中視網膜破裂風險，且術后沒有與之相關的嚴重不良反應〔36〕。

局部使用TNF-α拮抗劑用于治療DR同樣有效。ESBA105是抗TNF-α完全人源性單鏈抗體片段系列藥物中的佼佼者，可以局部給藥。這種抗體首先用于動物模型，已經顯現出其在所有眼組織中的治療濃度〔37〕。

其他類型的藥物，如英夫利昔單抗，這種抗體可以改善視敏度并減小黃斑厚度〔38〕。但其應用安全性還需要進一步通過Ⅳ期臨床試驗來確定，副作用需要長期觀察。

2.3 菲諾貝特 菲諾貝特是一種調脂藥，通常用于治療高脂血癥，除此之外，還可用于2型糖尿病患者眼部并發癥的治療，其作用機制有激動PPAR-α受體，抑制新生血管生成;降低甘油三酯從而阻止血管內皮細胞間黏附因子的表達減少單核細胞浸潤，減輕炎癥損傷;改善血管內皮功能、抗炎、抗氧化應激等。研究發現，菲諾貝特可以減少應用激光治療糖尿病視網膜病變的需求〔39〕。研究發現，相對于單純使用辛伐他汀，如果用菲諾貝特治療2型糖尿病患者，可以使其糖尿病視網膜病變的發病幾率減少40%〔40〕。

2.4 血管內皮生長因子拮抗劑 目前，貝伐單抗、哌加他尼鈉、蘭尼單抗等血管內皮生長因子抑制劑已經被測試用于治療DR的潛在效果。目前的臨床實驗結果證明了抗血管內皮生長因子在糖尿病性視網膜病變和PDR中的作用〔41，42〕。由于貝伐單抗相對價廉，臨床試驗數據較多，將其作為玻切術前的常規附加治療手段已經獲得了很多益處。術前行玻璃體腔內注射貝伐單抗治療有利于縮短手術時間，減少術中滲血和術后出血，預防再出血，加速玻璃體清潔，減少新生血管形成〔43〕。

美國白內障與屈光手術協會(ASCRS)2012年年會上，2項臨床Ⅲ期試驗結果顯示，在糖尿病性黃斑水腫患者中，抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體蘭尼單抗能維持并改善視力，對視網膜解剖結構也有保護作用。在這2項研究中，受試者平均年齡67歲。隨訪2年結果顯示，不論是0.5 mg還是0.3 mg蘭尼單抗組，受試者的視力均優于安慰劑組，蘭尼單抗組受試者的視力改善速度也較快，注射7 d后即有改善作用。此外，蘭尼單抗的耐受性較好，但腦卒中和其他原因死亡風險略高于對照組〔44〕。

考慮到頻繁的玻璃體內注射藥物會引起葡萄膜炎、白內障、視網膜脫離以及眼內感染等局部并發癥，也可能存在由于全身吸收引起的不良反應。有研究表明，玻璃體內注射貝伐單抗并未增加藥物相關性眼病和全身不良反應的比率，短期應用具有安全性，但遠期安全性需要進一步充分評估〔45〕。

2.5 RAS系統抑制劑 以RAS系統為治療靶的藥物，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)，臨床試驗取得了良好效果〔46〕。最近有學者通過試驗對比分析ACEI和ARBs在血壓正常患者的應用效果，以闡明其對于視網膜病變的保護和預防作用，結果顯示ACEI對于減緩DR的發展是有效的，但ARBs類藥物如氯沙坦可能對于這種作用更加有效〔47〕。這項研究強調了RAS阻斷劑在NPDR或早期視網膜病變患者的重要意義，并且可以為將來DR的預防提供新的方案。

2.6 非酶糖基化抑制劑 糖基化終末產物(AGEs)的抑制劑及其受體(RAGE)的拮抗劑對于防止DR發生具有顯著的意義。實驗研究證實，氨基胍(匹馬吉定)可以阻斷AGE的產生，從而預防糖尿病小鼠的視網膜病變樣的變化如周細胞丟失和非細胞性血管生成〔48〕。然而，由于這種藥物的對肝腎和消化系統的毒性，限制了其臨床應用〔49〕。RAGE拮抗劑和重組可溶性RAGE(sRAGE)是公認的RAGE阻斷劑，封閉了細胞膜上的RAGE從而使其不能與AGEs結合。肝素是一種陰離子聚合體，可以封閉單核細胞表面的RAGE，抑制單核細胞受AGEs刺激產生TNF-α和IL-10的過程，可對AGEs引起的病理變化有阻斷作用，但目前尚無有力證據證實其對于DR的治療作用。

2.7 綜合療法 例如綜合使用激素和抗VEGF藥物，貝伐單抗，已經在對于激光治療無效的患者表現出良好的治療效果〔50〕。許多臨床試驗已經正式綜合使用抗VEGF藥物和激光治療，比單純使用激光治療對于視力改善更有幫助〔51〕。更多的綜合療法的臨床試驗正在進行中。

3 結語

DR作為使人群致盲和視力下降的首要因素，仍然是擺在醫學界面前的一個難題。DR發病機制和治療藥物目前雖然已經做了許多創新性的研究，如視網膜干細胞的研究等，但仍需要進一步探索。隨著科技的發展，新的治療方法和治療途徑有可能取代目前的基本治療，取得更好的治療效果和更少的副作用。未來，隨著基礎和臨床研究的不斷深入，必將為DR的防治帶來更光明的前景。

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