亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病

尚瑩瑩 鄭 楊 周雯倩 白 濤 (吉林大學第一醫院心內科，吉林 長春 130021)

亞臨床甲狀腺功能減退簡稱(亞臨床甲減)是指血液中的甲狀腺素水平升高，而游離的甲狀腺素、游離的三碘甲狀腺原氨酸在正常范圍內，是機體的一種代償使甲狀腺激素維持在正常水平。實際上，亞臨床甲減時由于甲狀腺激素的合成分泌減少，反饋性抑制甲狀腺激素的分泌，促甲狀腺激素(TSH)升高，刺激甲狀腺腫大、增生和代償性的甲狀腺激素釋放增加，使甲狀腺激素維持在正常水平，這是在高TSH水平維持下的甲狀腺激素正常。這說明，在代謝過程中，有一段時間甲狀腺激素水平是低的。亞臨床甲減會影響血脂、血糖、血壓、凝血和纖溶系統，促進冠狀動脈疾病的發生，促使缺血性心臟病的發生，使心血管事件和死亡率增加。

1 亞臨床甲減與心血管疾病的危險因素

1.1 亞臨床甲減與血脂 亞臨床甲減影響血液中的脂質水平，亞臨床甲減導致低密度脂蛋白和總膽固醇(TC)升高，高密度脂蛋白減低。Sasaki等〔1〕研究發現亞臨床甲減多伴有低密度脂蛋白的升高和高密度脂蛋白的減低。Colorado研究發現隨著TSH的升高，TC升高，而應用左旋甲狀腺素治療可導致低密度脂蛋白和TC輕度減低。Turhan等〔2〕研究發現，亞臨床甲減中低密度脂蛋白、TC、甘油三酯升高，高于甲功正常者，且與TSH呈負相關。血脂異常是冠心病的危險因素，亞臨床甲減通過影響血脂，引起血脂代謝紊亂，增加了冠心病的發生率。

1.2 亞臨床甲減與高血糖 亞臨床甲減患者對胰島素的敏感性下降，產生胰島素抵抗。有研究發現，甲狀腺激素的減少影響糖代謝〔3〕，可能與患者甲狀腺激素水平降低，胰島素降解緩慢，敏感性增強和腸道吸收葡萄糖減少有關〔4〕。有學者回顧性的研究來自英國赫爾皇家醫院1993～2005年糖尿病數據庫，選擇截止到2000年底的連續6 540名病人參加，其中有472例2型糖尿病患者TSH升高而游離T4(FT4)正常。還有研究表示甲狀腺激素通過影響血脂、蛋白質、血糖這三大物質的代謝轉化，從而影響血糖和血脂的水平。亞臨床甲減對2型糖尿病患者的死亡率有保護作用。

1.3 亞臨床甲減與高血壓 這個問題目前還存在爭議。Asvold等〔5〕對3萬人研究，顯示隨著TSH的升高，收縮壓與舒張壓呈線性升高，TSH越高，高血壓的發病率也越高。1999～2010年的國內外文獻檢索分析證明亞臨床甲減病例組與甲功正常的對照組收縮壓之間有統計學意義。甲減時全身血管阻力增加，且甲狀腺疾病可影響心輸出量、外周血管阻力、腎臟的血流動力學、鈉的內穩定、腎素-血管緊張素-醛固酮系統，可能也與亞臨床甲減破壞血管內皮細胞，影響血液黏度、血脂，使血液處于高凝狀態，促進動脈粥樣硬化的發生，易引起高血壓。甲減時體內許多激素分泌異常，去甲腎上腺素升高引起血管收縮、血壓升高。甲減時血黏度增加，血流緩慢，腎血流量也相對減少，使腎小球濾過率升高，導致水鈉平衡紊亂，液體潴留，以上各種因素共同作用引起血壓升高。

1.4 亞臨床甲減與凝血系統 血小板的活化和聚集是冠心病病理生理的中心機制。血小板平均體積(MPV)是血小板被激活的指標。Coban等〔6〕報道36例亞臨床甲減較20例正常的MPV明顯增加。凝血因子FⅦa(FⅦa)在血液高凝狀態中起重要的作用，Muller等〔7〕研究顯示在亞臨床甲減中Ⅶ因子活性顯著升高，Ⅶ因子激活并存在高凝狀態，尤其是當 TSH大于6 mU/L時，Ⅶ因子的激活更明顯〔8〕。甲狀腺激素缺乏使造血功能受到抑制，Ⅷ、Ⅸ因子缺乏導致機體凝血機制減弱，易有出血傾向。

1.5 亞臨床甲減與心功能 亞臨床甲減時表現為休息或運動時心肌收縮或舒張功能障礙及明顯的運動相關性心搏出量和心臟射血分數降低，可能與亞臨床甲減導致心肌細胞水腫，心肌黏液性水腫和心包積液所致，最主要影響心肌的舒張功能。心肌層含有豐富的甲狀腺激素受體，甲狀腺激素與受體結合后，影響肌漿網鈣循環蛋白等基因的表達，甲狀腺激素還能夠增加心肌細胞的腎上腺素能受體的基因表達，放大異丙腎上腺素對心臟的正性肌力作用。亞臨床甲減可通過抑制心肌細胞肌肌漿網的鈣泵來影響心肌舒張功能。Klein等〔9〕發現了甲狀腺激素對心血管的影響通過抑制鈉鉀泵、β1受體還有其他許多通道，通過上述引起心肌收縮力下降，心排出量下降，病人可出現心臟擴大和心肌損傷。Kahaly等〔10〕研究表明亞臨床甲減可使血管內皮細胞損傷，使心臟射血分數和舒張功能下降。大部分研究多表明亞臨床甲減使心臟舒張功能降低，對收縮功能的研究較少，但應用左旋甲狀腺素治療后，運動后左室射血分數明顯增加。

2 亞臨床甲減與心血管事件及死亡率

McQuade等〔11〕研究了6 408例患者中，甲減組(TSH≥10 mU/L)、中等程度亞臨床甲減組(6.1 mU/L＜TSH＜10 mU/L)中冠心病的發病率和各種原因所致的死亡率明顯升高，這可能與亞臨床甲減影響血脂、血糖、血液、凝血、同型半胱氨酸等冠心病的危險因素有關。

3 亞臨床甲減是動脈粥樣硬化和心肌梗死的獨立危險因素

葉琳等〔12〕發現亞臨床甲減患者頸動脈內膜中層厚度及粥樣硬化發生率明顯高于甲狀腺功能正常者。動脈粥樣硬化是全身性疾病，共同的致病因素會對冠狀動脈和頸動脈產生相同的結果。冠狀動脈病變支 越多，頸動脈斑塊越多〔13〕。Hak等〔14〕在荷蘭鹿特丹對1 055名55歲以上當地婦女調查，大部分研究證實亞臨床甲減通過影響多種動脈粥樣硬化的危險因素參與冠心病的發生。目前已明確的冠心病的危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙。近年來國內外許多研究研究亞臨床甲減與冠心病的關系，如上述，亞臨床甲減可引起血脂代謝異常，凝血和纖溶異常，與糖尿病的發生也有關，產生胰島素抵抗，會增加心血管事件和死亡率，故亞臨床甲減是多種心血管危險因素的影響因素，促進缺血性心肌病的發生。

4 左旋甲狀腺素(L-T4)治療治療亞臨床甲減與降低心臟病發病率

在臨床工作中，長期以來對L-T4治療亞臨床甲減降低心血管疾病的研究報道不一，因為應用甲狀腺激素治療會產生骨質疏松、醫源性甲亢、房顫、癡呆等，故未形成統一的觀點。Razri〔15〕分析了4 735例患者，結果顯示L-T4治療70歲以下亞臨床甲減功能減退患者的所有原因導致的死亡率和缺血性心臟病的發病率降低，但70歲以上似乎無益，故臨床醫生可以放心的用L-T4治療40～70歲的亞臨床甲減患者。但應注意從小劑量開始，因為激素替代時代謝率突然增高引起心臟負荷增加，尤其是對有基礎心臟病的病人，更易發生心絞痛、心肌梗死以及嚴重的心律失常。

亞臨床甲減通常癥狀輕微，隱蔽性大，且部分患者未治療而自行緩解，但一部分患者可發展為臨床甲減。長期以來，對L-T4治療亞臨床甲減降低心血管疾病的研究結果報道不一，但因應用甲狀腺激素治療會產生骨質疏松、醫源性甲亢、房顫、癡呆等，同樣會造成患者生活質量下降，以往無統一的觀點。亞臨床甲減會影響血脂、血糖、血壓、凝血和纖溶系統，影響心功能。亞臨床甲減在未發生臨床甲減前用甲狀腺制劑治療，并不能預防甲減的發生，但它能降低低密度脂蛋白水平和心血管事件及死亡率。

1 Sasaki S，Kawai K，Honjo Y，et al.Thyroid hormones and lipid metabolism〔J〕.Nippon Rin Sho，2006;64(12):2323-9.

2 Turhan S，Sezer S，Erden G，et al.Plasma homocysteine concentrations and serum lipid profile as atherosclerotic risk factors in subclinical hypothyroidism〔J〕.Ann Med，2008;28(2):96-100.

3 薛耀明.甲狀腺疾病的診斷與治療〔M〕.北京:人民軍醫出版社，1997:135-9.

4 劉 薇，華 琳，于 湄，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥對糖代謝的影響〔J〕首都醫科大學學報，2008;29(6):773-7.

5 Asvold BO，Bjoro T，Nilsen TI，et al.Association between blood pressure and serum thyroid-stimulating hormone concentration within the reference range:a population-based study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2007;92(3):841-5.

6 Coban E，Yazicioglu G，Ozdogan M.Platelet activation in subjects with subclinical hypothyroidism〔J〕.Med Sci Monit，2007;13(4);CR211-4.

7 Muller B，Taskiris DA，Roth CB，et al.Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease〔J〕.Eur J Clin Invest，2001;31(2):131-7.

8 Erdem TY，Ercan M，Ugurlu S，et al.Plasma viscosity，an early cardiovascular risk factor in women with subclinical hypothyroidism〔J〕.Clin Hemorheol Microcirc，2008;38(4):219-25.

9Klein I，Danzi S.Thyroid disease and the hea〔tJ〕.Circulation，2007;116(15):1725-35.

10 Kahaly GJ.Cadiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism〔J〕.Thyroid，2000;10(8):665-79.

11 McQuade C，Skugor M，Brennan DM，et al.Hypothyroidism and moderate subclinical hypothyroidism are associated with increased all-cause mortality independent of coronary heart disease risk factors:a PreCIS database study〔J〕.Thyroid，2011;21(8):837-43.

12 葉 琳，葉 蔚，李文華，等，老年亞臨床甲減與動脈粥樣硬化的關系〔J〕.山東醫藥，2006;46(28):42-3.

13 王 梅，邱 莉，孫 威，等.頸動脈粥樣硬化與心肌梗死的關系〔J〕.中國社區醫師，2006;8(7):41.

14 Hak AE，Pols HA.Visser TJ，et al.Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women:the Rotterdam Study〔J〕.Ann Intern Med，2000;132(4):270-8.

15 Razri S，Weaver JU，Butler TJ，et al.Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism，fatal and nonfatal cardiovascular events and mortality〔J〕.Arch Intern Med，2012;172(10):811-7.