他汀類藥物的不良反應及防治對策

張 弢 馮如玉(解放軍458醫院，廣東 廣州 50602)

目前他汀類藥物(STs)廣泛用于血脂異常及其他臨床情況的治療。STs在心腦和外周動脈粥樣硬化性疾病的防治中起著重要的作用，尤其是冠心病，應用范圍不斷擴大，強調早期、充分、長期應用。但是任何事物都有兩重性，本文綜述STs的不良反應及防治對策。

1 不良反應

1.1 被確認的不良反應

1.1.1 肌肉相關不良反應 肌肉相關不良反應包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解〔1〕及肌腱損害〔2〕。肌病表現為肌肉疼痛或無力，不伴有肌酸肌酶(CK)升高。肌炎既有肌肉癥狀，又有CK輕度升高。肌病既有肌肉癥狀，又有CK升高大于正常值上限的5～10倍。橫紋肌溶解是嚴重的肌病，除了肌肉癥狀及CK顯著升高(大于正常值上限10倍或≥1萬IU/L)外，最顯著的特征是出現肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿，嚴重者因腎衰竭而死亡〔1〕。2001年西立伐他汀因嚴重肌炎和致命性橫紋肌溶解發生率較高而退出市場。

Jacobson〔3〕系統回顧性分析有關資料后總結的STs肌毒性譜顯示，較常見而不嚴重的肌痛發生率為5% ～10%，不常見而比較嚴重的肌病0.1%，潛在致命性肌溶解0.01%。此外法國藥監部門對1990～2005年STs相關不良反應分析發現，66例患者出現肌腱炎，33例肌腱斷裂，STs致肌腱病變率2.09%〔2〕。STs肌毒性呈劑量依賴型，但橫紋肌溶解與STs使低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平相對或絕對性降低無相關。肌痛雖不嚴重，但潛在的臨床影響不應低估，可使患者的生活質量、治療依從性及心血管疾病的預后均降低〔3〕。

肌肉相關不良反應的機制尚不清楚。可能與輔酶Q10缺乏，線粒體呼吸功能受損導致的能量生成障礙有關;可能與已存在的代謝性疾病或易感性有關;STs可惡化運動誘導的骨骼肌損害，可能伴有泛素-蛋白酶體途徑的參與;可能硒蛋白缺乏也參與了肌肉相關不良反應的發生〔1〕。

1.1.2 肝損害〔4，5〕采用STs治療過程中常有無癥狀性肝酶增高，其潛在肝毒性引人關注。肝酶增高是STs的類效應且呈劑量依賴性。一過性血清轉氨酶增高在STs強化降脂治療患者中的檢出率高達20%，轉氨酶明顯增高(大于正常值上限3倍或大于120 U/L)者占2% ～3%。

如此高的檢出率可能與肝酶檢查頻繁和STs劑量較大有關，事實上臨床上應用常規推薦劑量STs患者肝酶顯著增高的檢出率小于1%。STs相關肝酶異常見于開始用藥或增大劑量的12 w內，大多數為孤立性無癥狀性血清轉氨酶增高，減量或停藥后肝酶往往恢復正常，且無其他不良事件，70%的患者即使STs劑量繼續不變，血清轉氨酶亦會自行下降。除了劑量大外，尚未發現STs治療者發生無癥狀性肝酶異常的其他危險因素，但無證據表明大劑量STs更易導致臨床明顯的肝損害。同樣也無證據表明年老、性別、并存疾病(包括肝病)、STs類型和合用藥物等因素與STs所致顯著肝損害有關。STs導致肝酶增高的機制尚不清楚，推測轉氨酶增高可能為細胞內脂質下降的藥代動力學效應所致，而非STs的直接作用。肝衰竭在廣泛使用STs患者中罕見，1999年美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統的資料顯示，肝衰竭發生率約為百萬分之一。特異體質和免疫變態反應可能與STs所致臨床顯著肝損害有關。

1.2 可能存在或罕見的不良反應

1.2.1 間質性肺疾病ILD ILD被認為是一種可能的，但不常見而又難以確定病因關聯性的，可能致命的不良反應，因此應引起臨床醫生關注。自Hill等于1995年首次報道1例辛伐他汀引起的間質性肺炎之后，陸續出現STs相關ILD的病例報告。Fernadez等〔6〕回顧FDA的不良事件報告資料庫的數據顯示，到2007年6月為止共有STs誘發ILD 162例，各種STs均可引起ILD。估計每百萬STs相關不良事件中，約有1～40例ILD，其中辛伐他汀比值最高(千分之四)，而瑞舒伐他汀最低(萬分之一)。此外，使用PubMed搜索到8篇文獻共14例STs相關ILD病例報告，其中男8例，女6例，年齡41～83歲，65歲以上老年患者占71%(10例)。4例死于呼吸衰竭。發病隱襲，多數患者有干咳和呼吸困難。在使用STs后，出現癥狀的時間各異，數月至數年。

STs引起ILD的機制尚不詳。由于曾有病例在肺活檢中發現與胺碘酮肺毒性十分相似的改變，因此推測系STs對脂質代謝作用的毒性導致在肺泡細胞和間質細胞內見到溶酶體內板層狀的包涵體〔7〕。其次有學者歸因于STs影響線粒體代謝。此外，還有一種解釋是由免疫反應所介導，有的患者有低滴度抗核抗體陽性，血沉加快;有的患者發生肺泡嗜酸性細胞增多，曾被報告見于藥物過敏性肺炎;有部分患者在停用STs治療和(或)皮質類固醇治療有良好反應。

1.2.2 神經系統不良反應 膽固醇在大腦的形成及其功能方面至關重要，因此降低其濃度可能引起精神和神經癥狀如嚴重的易激惹、攻擊行為、自殺沖動、認知功能障礙、記憶力喪失、完全健忘、多神經病變及勃起功能障礙。在多數病例，這些癥狀均可逆轉，而復用時可以復發〔8〕。亦有報道表明，極少數患者使用STs后出現肢體麻木、疼痛及感覺異常等癥狀。

流行病學研究顯示，隨著膽固醇水平降低，出血性腦卒中有增加趨勢。因此使用STs強化降脂治療是否會增加腦出血發生，曾一度引起爭議。然而迄今為止，數項大宗臨床研究顯示STs顯著減少缺血性腦卒中發生，并不增加出血性腦卒中。然而以動脈粥樣硬化為基礎的腦血栓形成卻是STs治療的適應證〔9〕。

1.2.3 與惡性腫瘤的相關性 STs曾被認為有抗腫瘤作用，但亦有報告認為有致腫瘤的可能。為探討這個問題，Baisent等〔10〕最新的前瞻性薈萃分析顯示，無論常規治療抑或強化治療，STs在降低膽固醇水平的同時不增加癌癥的發病或死亡風險。即使基線時LDL-C水平較低的患者(＜2 mmol/L)使用STs進一步降低膽固醇水平后仍未發現癌癥風險增加。相反，亦有研究報告STs可降低總的腫瘤發病危險或某些特殊腫瘤的危險，如Poynter等〔11〕的病例對照研究發現，STs可使結直腸癌的危險降低47%。迄今，尚無確切證據證明二者之間的相關性。

1.2.4 蛋白尿 STs可引起輕度短暫性蛋白尿，其原因很可能是STs誘導的抑制近端腎小管對蛋白質重吸收。使用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀治療患者短暫性蛋白尿發生率低于5%，與安慰劑比較，無顯著性差異〔12〕。STs并無腎臟損害作用，相反被認為具有腎臟保護作用。

1.2.5 增加新發糖尿病(DM)風險 曾有研究發現，普伐他汀可能有減少DM作用。研究〔13〕提示，瑞蘇伐他汀有增加新發DM的風險。Sattar等〔14〕最新薈萃分析顯示，STs治療可使新發DM風險增加9%。255例患者接受STs治療4年將增加1例新發DM。新發DM風險主要存在于老年人群中，基線體質指數和STs藥物降脂幅度與新發DM風險無關。各種STs藥物，親脂性或親水性藥物之間無差異，DM風險的輕微增加為STs的“類效應”。盡管STs有增加新發DM的風險，但其絕對風險很小，遠低于其心血管保護作用。

2 防治對策

2.1 強化降脂功效與風險并存 強化降脂使LDL-C水平達標，為防治冠心病的重要措施，具有充分的循證依據，為主流觀點，但應明確以下幾點:(1)LDL-C并非冠心病發病、發展的唯一因素。(2)強化降脂并不等同強化STs治療。各種STs均存在難以逾越的“STs 6規則”，而當常用劑量加倍后，LDL-C水平只能再下降 5% ～6%。若基礎 LDL-C≥3.89 mmol/L(150 mg/dl)，單一STs治療(現已上市的STs)不可能都達到≤1.81～2.59 mmol/L(70～100 mg/dl);強化降脂除STs外，正在開發有效的聯合降脂措施。(3)在臨床上在追求療效時始終不可忽視安全問題，劑量與不良反應存在明顯依賴相關性。(4)在運用指南、共識的共性意見時，須充分考慮種族、民族、年齡、性別及個體差異性。

2.2 醫生應熟悉有關的藥物相互作用，為患者把好關 藥物代謝主要靠肝臟微粒體中的多種酶系，其中最重要的為CYP450混合功能氧化酶系統，簡稱藥酶，尤其是CYP450 3A4亞族約涉及50%以上的藥酶。當今，臨床上強調聯合用藥，尤其是老年人常患有多種疾病，如同時患有血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病、痛風等，服5種以上藥物者十分常見。曾有報告，當將2、4、8種藥物聯合應用時，分別有18%、50%和90%發生藥物相互作用。因此，應用STs治療同時需要與多種藥物合用時，若避免對可能發生藥物相互作用，優先選用氟伐他汀和通過CYP450 2C9及2C19亞酶代謝的瑞舒伐他汀可能是明智之舉。

(1)脂溶性STs可與以下臨床常用藥物發生相互作用:抗菌藥物(大環內酯類、喹諾酮類)、抗真菌藥物(氟康唑、酮康唑等)、心血管藥物(胺碘酮、氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、非洛地平、地高辛、氯吡格雷、華法林等)、中樞神經藥物(阿普唑侖、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、舍曲林、三唑侖、丙咪嗪)及其他藥物(潑尼松、地塞米松、利梗平、茶堿、西地那非、曲格列酮、特非那定、西沙必利、奧美拉唑、環孢素、西柚汁)等。

(2)與水溶性普伐他汀無相互作用的藥物有氯吡格雷、華法林、硝苯地平、維拉帕米、地高辛、苯妥英鈉、紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利福平、奧利司他、美沙唑侖、西米替丁、睪酮、西柚汁。

2.3 關于補充外源性輔酶Q10STs在抑制膽固醇生物合成的同時使同一生物合成途徑的其他一些中間產物(如輔酶Q10、多醇)的生成亦被降低。動物實驗和臨床研究均一再證明，應用STs后血輔酶Q10水平會顯著下降。應用STs 2 w時，輔酶Q10已有明顯降低，18 w時可較基線值下降71% ～80%。

輔酶Q10在維持細胞膜完整性、神經傳導功能、肌細胞完整性，心功能均至關重要。許多學者認為STs的不良反應，輔酶Q10不足可能為重要機制之一，從理論到臨床實踐均有一定依據，主張在應用STs尤其是強化STs治療時，加用適量輔酶Q10和恰當的療程應該是合乎邏輯推理的，而且人類對輔酶Q10耐受良好，安全性無后顧之憂，理應開展大規模循證試驗。但也有學者提出不推薦輔酶Q10預防肌病。

2.4 對肌肉相關不良反應的監測及預防 在治療前應進行血清CK基礎值檢測，并在用藥后1個月內復查肌酶譜，此后每3個月復查1次，1年后每半年復查1次。治療過程中應密切注意患者的肌肉癥狀。若出現肌肉癥狀，同時CK大于正常值上限5倍，應停藥觀察。有少數STs肌毒性患者CK值不高，但伴有血肌酐升高，應予特別注意。因此，應采取綜合性措施:(1)使用合適的藥物和劑量，如對于中晚期慢性腎臟病患者應選用較少依賴腎臟排泄的阿托伐他汀或氟伐他汀。治療從小劑量開始。(2)由于在STs相關橫紋肌溶解患者中，50%患者可能是由于藥物間相互作用所致。因此凡與影響CYP450酶的藥物合用時應慎重，尤其是貝特類(切忌吉非貝特)降脂藥合用。(3)加強對易發人群的觀察。高齡、女性、瘦弱、多系統性疾病(如慢性腎功能不全)、糖尿病、甲狀腺功能減低、合用多種藥物者、圍術期、嚴重感染、休克、劑量過大者、食用大量西柚汁或酗酒者，如對80歲以上、體弱多病的女性，須慎重評估，權衡利弊。(4)服用STs期間，避免劇烈強力運動。(5)在服用大劑量STs時，可加服輔酶Q10。(6)在急性肝腎功能不全、大手術、嚴重感染等應激情況下，暫時停用STs，以減少不良反應發生的概率。

2.5 對肝臟安全的對策 在多數情況下，STs引起的血轉氨酶增高若不超過正常值上限的3倍，不需要停藥，可減量或換用其他STs，但應密切觀察肝酶的變化。如肝酶增高超過正常值上限的3倍，應停藥。及早發現，及早減量或停藥是防治STs相關肝損害的關鍵。美國脂質學會(NLA)專家建議，對單純性轉氨酶增高的無癥狀患者，不需要改變或中止治療。除非同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素增高、凝血酶原時間延長。但這尚未得到我國相關專家的認可，上市STs處方說明書仍以監測轉氨酶作為提示肝損害指標。

我國成人血脂異常防治指南將膽汁郁積和活動性肝病列為使用STs的禁忌證，不過，STs對乙型或丙型肝炎引起的長期轉氨酶升高患者的預后無影響。降脂治療可使非酒精性脂肪肝病患者增高的轉氨酶改善〔9〕。對于既往有慢性肝病(病毒性、酒精性)患者，用藥時應根據轉氨酶升高程度，是否為活動性肝病，以及STs應用的風險/效益比，選擇合適的STs藥物和劑量，并密切觀察用藥后肝功能的變化。

2.6 對可能發生的不良反應的警惕 在STs引起的不良反應中，有些不良反應雖罕見，但可能是嚴重或致命性的。因此，在應用STs治療過程中，應提高對可能發生的不良反應的警惕，做到及早發現和診斷，及時采取預防和治療措施。在STs治療期間出現不良反應時，首先應排除繼發性原因，若未發現其他原因，則可中止STs治療，以確定是否與STs有關。若停藥后癥狀改善，可考慮與STs有關;若無改善，應根據風險與獲益比決定是否重新使用STs治療。

總之，STs是一類療效肯定，安全性高的藥物，雖然存在一些不良反應，但是益處常遠遠超過其不良反應，而且多數不良反應是可以耐受的或早期發現而停藥或輔助治療后均能痊愈，極少數嚴重的或致命性的不良反應，主要是由于與使用劑量過大或與其他藥物合用引起。因此，通過合理謹慎使用STs，可使病人獲益更多，不良反應大大減少。

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