聯(lián)合他汀類與普羅布考抗動脈硬化斑塊的研究進展

樸美璇 孔 儉 (吉林大學第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

動脈粥樣硬化(AS)是以富含脂肪的斑塊聚積在大動脈壁為特征的疾病，其病變起始于動脈內(nèi)膜中層的退變，先后有脂質(zhì)和復合糖類聚積、纖維組織增生和鈣化沉著。斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成是AS的繼發(fā)病變。AS可累及全身動脈如:主動脈、冠狀動脈、腦動脈、頸動脈、下肢動脈等。AS斑塊形成是心腦血管事件的重要危險因素。他汀類藥物是目前臨床上應用廣泛的血脂調(diào)節(jié)藥物，其次還具有穩(wěn)定斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能等作用。普羅布考為人工合成的抗氧化劑，它具有強大的抗氧化，抗AS，降低膽固醇合成和促進膽固醇分解的作用。將普羅布考與他汀類藥物合用于可能會比單一用藥抗動脈硬化作用更明顯。本文對近期國內(nèi)外關(guān)于普羅布考與他汀類藥物聯(lián)合應用抗動脈硬化的研究作一綜述。動脈斑塊形成是動脈血管的慢性病變，是由多種因素導致的。主要表現(xiàn)為全身性血管內(nèi)皮功能紊亂、血管內(nèi)膜慢性炎癥、內(nèi)膜下纖維肌性增生、管腔狹窄及血栓形成等。其發(fā)病機制尚不明確，曾有不同學說從不同角度來闡述，包括脂肪浸潤學說、內(nèi)皮損傷學說、炎癥反應學說、氧化應激學說等。

1 他汀藥物抗動脈斑塊的機制及應用

他汀類藥物是內(nèi)源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是臨床上最為廣泛的降脂治療藥物，他汀類降血脂藥能顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三酯(TG)水平，輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，具有抗氧化、抑制平滑肌細胞增殖和遷移、抑制血栓形成，抗炎、保護血管內(nèi)皮功能，以及清除氧自由基;通過改變斑塊的組成和減少斑塊的厚度來增加斑塊的穩(wěn)定性等非降脂作用。尿酸是嘌呤-黃嘌呤氧化酶代謝途徑生成自由基時的終末產(chǎn)物。

1.1 阿托伐他汀對血尿酸的影響 Meisiger等〔1〕發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是動脈硬化及心血管疾病的獨立危險因素，尿酸增高時，可沉積于血管壁、激活炎癥因子，可加重血管炎癥反應。研究表明，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d，均可顯著降低尿酸水平，而20 mg/d較10 mg/d效果更佳，近年來，國內(nèi)外均有研究報道他汀類降脂藥物可降低血尿酸水平〔2〕。另外一項研究顯示，辛伐他汀20 mg，日一次口服，服用6 w后，明顯降低高血壓患者的血尿酸水平，他汀類藥物降血尿酸可能通過減少法焦尼磷酸法化從而抑制尿酸鹽的生成有關(guān)，具體機制有待考察〔3〕。

1.2 阿托伐他汀對血小板糖蛋白Ⅵ的影響 血小板糖蛋白Ⅵ(GPVI)是膠原受體之一，在血小板初期黏附和活化中發(fā)揮重要作用〔4〕。在一項關(guān)于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者血小板糖蛋白Ⅵ的研究中發(fā)現(xiàn)，患者在入院后24 h內(nèi)開始服用阿托伐他汀。將患者分為普通治療組(20 mg/d)，強化治療組(80 mg/d)。所有患者入院24 h及治療72 h、1 w取外周靜脈血。結(jié)果表明，強化治療組的血脂中極低密度脂蛋白、GPVI、心血管事件發(fā)生率均明顯低于普通治療組〔5〕。

2 普羅布考抗動脈硬化的機制

2.1 抗氧化、抗炎作用 普羅布考是美國FDA唯一認證的抗氧化藥物。血管內(nèi)皮細胞損傷是AS的始動環(huán)節(jié)。一氧化氮(NO)是體內(nèi)重要的效應分子，與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)〔6〕。普羅布考可通過增加NO活性、抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1等重要炎癥因子基因表達，從而保護動脈血管內(nèi)皮，改善內(nèi)皮功能〔7〕。

2.2 降低膽固醇合成 膽固醇升高是AS的重要危險因素。研究表明，普羅布考短期用藥(＜3個月)可降低TC 10% ～20%，降低LDL-C 10% ～20%;長期用藥(＞3個月)可降低血清TC 20% ～25%〔8〕。其作用機制是通過以下幾點:①降低膽固醇合成系統(tǒng)中的限速酶-甲基羥戊二酰輔酶A，抑制膽固醇的生物合成。②抑制載脂蛋白B(ApoB)的合成，從而減少了LDL-C的生成。③通過受體或非受體機制來加速LDL-C的分解代謝過程。

3 他汀類藥物聯(lián)合普羅布考抗AS

3.1 降脂作用及應用

3.1.1 他汀聯(lián)合普羅布考在急性冠脈綜合征中的應用 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)，是一種新的炎性反應介質(zhì)，可促進AS的形成〔9〕。研究顯示，大量阿托伐他汀他汀通過抗炎、穩(wěn)定斑塊作用，可降低Lp-LPA2水平〔10〕。普羅布考分子內(nèi)所含的酚羥基易被氧化發(fā)生斷裂，捕捉氧離子與之結(jié)合形成穩(wěn)定的酚氧基，有效抑制巨噬細胞 Lp-PLA2、MMP等的分泌和活性〔11〕。實驗將患者分為單藥組(阿托伐他汀20 mg/d)與聯(lián)合用藥組(單藥基礎(chǔ)上加用普羅布考250 mg 2次/d)，治療6～8 w后，觀察血脂及Lp-PLA2的情況。聯(lián)合組TC、LDL-C、Lp-PLA2均低于單藥組，TG無明顯差異。實驗證明，與單用阿托伐他汀相比普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀明顯降低急性冠脈綜合征患者血脂及Lp-PLA2水平，改善其預后〔12〕。

3.1.2 聯(lián)合用藥在頸AS中的應用 研究表明，辛伐他汀(40 mg/d)與普羅布考(0.5 g 2次/d)聯(lián)合應用3個月后顯示，單用辛伐他汀后外周ox-LDL下降，頸動脈內(nèi)膜中層厚度有所減少，肱動脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能有所改善，聯(lián)合用藥組明顯優(yōu)于單一用藥組〔13〕。另一項實驗，以同樣方法分組和用藥，ACS患者聯(lián)合用藥組的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活力、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、NO水平均明顯升高于單藥組，脂質(zhì)過氧化物(MDA)明顯下降于單藥組〔14〕。辛伐他汀聯(lián)合普羅布考觀察其血脂及頸動脈斑塊情況的一組實驗證明，將辛伐他汀組和聯(lián)合用藥組做比較，治療3、6、9、12個月后，聯(lián)合用藥組血脂下降水平優(yōu)于治療組，并且觀察頸動脈斑塊，兩組在回聲斑塊的性質(zhì)和狹窄程度上有顯著改變〔15〕。阿托伐他汀(20 mg/d)聯(lián)合普羅布考(250 mg 2次/d)用藥6個月后用頸動脈超聲觀察其內(nèi)膜斑塊面積。對照組(非他汀類降脂藥物)頸動脈IMT及頸動脈內(nèi)膜斑塊面積有所增加，而聯(lián)合用藥組頸動脈IMT及頸動脈內(nèi)膜斑塊面積顯著減少〔16〕。

3.1.3 聯(lián)合用藥在冠心病及高脂血癥患者中的應用 血脂增高與脂代謝紊亂與AS密切相關(guān)，阿托伐他汀是新一代的HMG-CoA還原酶抑制劑，有較強降脂作用，有研究表明將阿托他汀和普羅布考聯(lián)合應用后觀察TC、TG、LDL-C水平。治療6個月后，聯(lián)合治療組較單用阿托伐他汀組血脂下降更明顯〔17〕。

3.2 降脂以外作用及研究

3.2.1 在ACS中的抗炎作用 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPPA)具有金屬酶的特性，可是斑塊的不穩(wěn)定性增加、纖維帽變薄以及斑塊脆性增加和破裂〔18，19〕。研究證實，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考組血清PAPP-A和hs-CRP水平較單藥組明顯降低〔20〕。

脂聯(lián)素(APN)是脂肪細胞分泌的激素，具有抗炎、抗AS和血管保護作用〔21〕。Kumada等〔22〕的研究顯示，冠狀 AS性心臟病患者血清脂聯(lián)素降低增高冠心病的發(fā)病率。研究表明他汀類藥物聯(lián)合普羅布考治療后可明顯提高急性冠脈綜合征患者的血清脂聯(lián)素水平〔23〕。聯(lián)合用藥通過提高APN水平起到抗AS作用。急性冠脈綜合征患者應用瑞舒伐他汀12 w后，不僅降低血脂，同時升高脂聯(lián)素，并且瑞舒伐他汀升高脂聯(lián)素的作用獨立于調(diào)脂作用〔24〕。

3.2.2 保護內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮細胞損傷是AS發(fā)病不可缺少的環(huán)節(jié)。辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起內(nèi)皮細胞一氧化氮迅速釋放，產(chǎn)生血管內(nèi)皮依賴性的舒張反應。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在動脈硬化斑塊破裂中起到重要作用，研究表明，普羅布考可降低血中 pro-MMP-2、MMP-2 水平〔25，26〕。一氧化氮是重要的，血管舒張因子之一它是由左旋精氨酸和分子氧在一氧化氮合成酶催化下生成的。研究表明，將實驗對象分為三組，A組:瑞舒伐他汀10 mg每日一次口服、B組普羅布考250 mg每日二次口服，C組:聯(lián)合瑞舒伐他汀10 mg每日一次與普羅布考250 mg每日二次，連續(xù)14 d后測定NO水平，C組升高NO水平明顯優(yōu)于A組與B組〔27〕。

3.2.3 抗氧化應激作用 氧化應激和血脂異常與糖尿病及并發(fā)癥密切相關(guān)。氧化應激是集體在受有害刺激時，自由基的產(chǎn)生和抗氧化作用之間嚴重失調(diào)。8羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)是羥自由基在DNA堿基的C-4、C-5或C-8位置上與脫氧鳥嘌呤核苷酸殘基結(jié)合并進一步氧化生成的，研究表明其可作為反映氧化應激反應的標志物〔28，29〕。動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者可引起組織中8-OHdG水平升高〔30〕。氟伐他汀40 mg/d聯(lián)合普羅布考0.5 g，2次/d，6個月后觀察糖尿病心肌病患者8-OHdG水平。聯(lián)合用藥組8-OHdG水平明顯低于對照組，且常規(guī)12導聯(lián)心電圖觀察ST-T改善也明顯優(yōu)于對照組〔31〕。

3.2.4 逆轉(zhuǎn)心力衰竭心室重構(gòu)中 長期高血壓可成為心腦血管疾病的重要危險因素，最終可導致器官的功能衰竭。高血壓通過影響內(nèi)皮細胞、內(nèi)膜通透性使動脈壁肥厚，管腔狹窄甚至閉塞。左心室長期在高壓工作中可導致左心室肥厚、擴大，最終導致充血性心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀可明顯降低舒張期室間隔厚度、左心室后壁厚度，升高射血分數(shù)，其效果明顯優(yōu)于單用瑞舒伐他汀組〔32〕。

腫瘤壞死因子(TNF)-α及其受體在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。TNF-α可誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡，加重心功能惡化〔33〕。內(nèi)皮細胞是TNF-α作用的靶器官之一。實驗證明，辛伐他汀和普羅布考聯(lián)合用藥后可抑制TNF-α誘導內(nèi)皮細胞凋亡，從而延緩心室重構(gòu)〔34〕。

綜上所述，動脈硬化斑塊的形成是多種因素所導致的全身性疾病，并非是單一因素所造成。動脈硬化可導致心腦血管疾病的發(fā)展。從上述實驗中可見，兩者聯(lián)合用藥較單一用藥抗動脈硬化作用更佳明顯。

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