1例頭孢菌素類抗生素致意識障礙與凝血障礙病例分析

胡健敏，藍宇頻（1.福建漳州市中醫院，福建漳州363000；.解放軍第175醫院，福建漳州363000）

頭孢菌素類藥物是臨床應用最為廣泛的一類抗感染藥物，因其對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有不同的抗菌效果，使得該家族被廣泛應用于各?？祁I域。但隨著應用的深入，更多的藥品不良反應也不斷被發現。現將1例頭孢菌素類藥物所致較為特殊的不良反應病例報告如下。

1 病例資料

患者，男性，79歲，身高：166 cm，體質量：75 kg。以“反復咳嗽咳痰1個月”為主訴于2010年12月23日入院，入院前1個月無明顯誘因咳嗽，痰少許、白色不易咳出，伴氣喘，坐起時好轉，夜間明顯。曾就診某醫院時胸片示：雙下肺炎癥，雙側胸膜肥厚，主動脈型心臟；肺部CT示：左肺舌段及雙肺下葉炎癥、雙側胸腔積液、心包少量積液；主動脈及冠狀動脈硬化。C反應蛋白：9.07 μg/ml，尿常規：尿紅細胞1+，尿蛋白2+。生化：血糖11.87mmol/L，尿素氮（BUN）12.67mmol/L，肌酐（CREA）242.1μmol/L，尿酸523.2μmol/L。予抗感染、利尿處理后好轉，但后又反復發作，故此次門診以“肺部感染”收治入院。既往史：30年前患結核病，治療后痊愈；5年前因右側肢體無力就診我院，診斷“多發腔隙性腦梗塞”，予治療后好轉；10年腎病史；高血壓病史10年余，最高血壓（BP）達170/100mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。現規律口服培哚普利4 mg，qd，未監測血壓。藥物過敏史：有青霉素過敏史。入院體檢：體溫（T）36.4℃，呼吸（R）24次/min，脈搏（P）107次/min，BP 148/110 mm Hg，體檢除肺部聽診雙側觸覺語顫較弱、呼吸音較粗外無特殊。入院診斷：肺部感染、高血壓2級（極高危）、高血壓心臟??？多發腔隙性腦梗塞、冠心?。ㄖ鲃用}及冠狀動脈硬化、心功能三級）。

入院后尿素氮、尿常規、凝血四項檢驗結果：12月24日：BUN 12.9 mmol/L，CREA230 μmol/L；尿常規：尿紅細胞2+，尿蛋白2+，D-二聚體1.37 μg/ml；凝血四項：正常。

12月27日：D-二聚體1.12 μg/ml。

1月6日：BUN 31.2mmol/L，CREA 319μmol/L；尿常規：紅細胞1650.6個/μl，紅細胞（高倍視野）297.1/HPF，尿蛋白2+，尿紅細胞3+，凝血酶原時間（PT）44.9 s，國際標準比率（INR）5.01，部分活化凝血酶原時間（APTT）58.4 s。

1月7日：血漿魚精蛋白副凝試驗（3 P）以及纖維蛋白（原）降解產物檢測（FDP）結果均為陽性；BUN 30.3 mmol/L，CREA 269.0 μmol/L；尿常規：紅細胞282.7個/μl，紅細胞（高倍視野）50.9/HPF，尿蛋白2+，尿紅細胞3+，PT 45.0 s，APTT 61.3 s。

1月8日：PT 27.0秒，INR 2.59，血漿纖維蛋白原（FIB）6.19 g/L，APTT 79.3 s。

1月10日：PT 16.0 s，INR 1.31，FIB 6.42 g/L，APTT 48.2 s。

2 治療過程

患者入院后先后使用了頭孢噻利1.0g、bid、ivgtt（12月23－28日），鹽酸克林霉素氯化鈉注射液0.3 g、bid、ivgtt（12月23日－1月12日），比阿培南0.3 g、qd、ivgtt（12月28－30日），頭孢孟多2.0 g、bid、ivgtt（12月30日－1月7日），頭孢唑肟鈉1.0g、bid、ivgtt（1月13－18日），乳糖酸阿奇霉素0.5g、qd、ivgtt（1月13－18日）抗感染；丹參川芎嗪、硝酸甘油、比索洛爾、培哚普利擴冠、降壓；布美他尼1.0mg、bid、ivgtt（12月23日－1月12日），螺內酯、地高辛、單硝酸異山梨酯片糾正心力衰竭。12月28日晨，患者出現譫妄狀態、胡言亂語，查體欠合作，對答不切題；于當日停用頭孢噻利改為比阿培南同時使用奧氮平2.5 mg，qd，po對癥處理；12月29日頭顱肺部CT示：（1）動脈硬化腦白質改變；（2）腦萎縮；（3）雙肺下葉陰影，考慮炎癥；（4）右側中量胸腔積液，左側少量胸腔積液。12月30日患者仍煩躁、譫妄狀態、胡言亂語、持續自言自語，家屬訴口服奧氮平因患者處于譫妄、煩躁狀態而無法執行，于當日停用比阿培南改為頭孢孟多注射液2.0 g+0.9%氯化鈉注射液（NS）100 ml，bid，ivgtt抗感染。12月31日－1月4日患者精神狀態持續好轉直至恢復正常（在此期間聯合應用克林霉素抗感染方案不變）。

應用頭孢孟多6 d后，即2011年1月6日凌晨2：30患者訴排尿疼痛，導尿管內可見紅色血絲。查體無口腔、鼻腔出血，無四肢皮膚散在瘀點、瘀斑，余無不適。查體：T 36.9℃，心率（HR）70次/min，BP 150/90 mm Hg。結合相關凝血指標會同血液科會診結果：凝血機制異常（相關檢驗結果如前）；予停用頭孢孟多，單用克林霉素抗感染，同時在當日以及隔日分別輸注400 ml新鮮冰凍血漿。后患者無再有新發血尿，血壓及心率基本相對穩定，至2011年1月12日患者情況逐漸穩定，無新發血尿，凝血四項等相關指標亦接近正常。

3 分析

該患者為79歲高齡老年患者，存在高血壓、慢性心腎功能不全基礎疾病，既往有青霉素過敏史，CREA持續大于106 μmol/L，BUN氮大于7.1 mmol/L，根據相關計算可得內生肌酐清除率（Ccr）為23.2ml/min，可判斷屬于重度腎功能不全患者?，F分別就該患者先后出現的意識障礙以及凝血機制異常作如下分析：

3.1 意識障礙

患者出現意識障礙為12月28日，自12月31日后意識逐漸恢復直至完全正常，持續時間共約8 d。因癥狀的出現與相關藥物的使用存在合理的時間關系，同時結合患者病史、藥物過敏史，故高度懷疑為藥物所致意識障礙。該患者初始抗感染治療為聯合應用頭孢噻利與克林霉素，根據說明書等相關資料可知克林霉素無中樞神經毒性與致凝血障礙作用；而根據說明書以及研究資料發現頭孢噻利可引起實驗小鼠的腦功能紊亂而出現癲癇，提示該藥有神經毒性[1]，該類情況對腎功能障礙患者更易于發生。近年來有報道[2]發現β-內酰胺類抗生素通過結合中樞神經系統中抑制性介質γ-氨基丁酸（GABA）而產生中樞神經系統的藥品不良反應。頭孢噻利屬β-內酰胺類抗生素，主要經腎臟排泄，腎功能不全的患者血藥濃度增加及腦膜滲透性增加，加之從腦中清除減慢，使得易產生持續高血藥濃度，從而導致痙攣、意識障礙等中樞神經癥狀。原則上禁止使用，如若臨床需要應根據腎功能障礙的程度減小劑量、加大給藥間隔時間。初始采用低劑量（每次0.5 g）（1 h恒速靜脈給藥0.5 g時血漿濃度半衰期隨腎功能低下而延長）。而該患者初始劑量1.0 g，bid，劑量偏大，而且合并使用利尿藥（布美他尼、螺內酯），可進一步加重腎毒性從而使得不良反應發生幾率大大增加。

比阿培南為碳青霉烯類抗生素，亦同屬β-內酰胺類抗生素，該類藥品不良反應如肌痙攣、意識障礙近年來亦不斷見諸報道[3]。目前認為碳青霉烯類的神經毒性與其部分結構包括c2側鏈有關；另外氨基團的堿性強度、羧基-堿基的距離以及氨基團周圍的空間也具重要影響。腎功能不全的患者因其藥物代謝慢于常人，故更易出現神經系統的不良反應[3]。

綜上所述，在排除代謝性腦病以及腦血管意外所致器質性精神障礙（通過對比入院前、后顱腦CT無明顯變化可知）后可以確定患者出現意識障礙為頭孢噻利所致，而比阿培南的應用亦促進了不良反應的進一步進展。

3.2 凝血障礙

患者在應用頭孢孟多6 d后出現血尿，初入院時凝血四項等相關凝血指標均顯示正常，結合既往史、家族史可排除患者自身疾病所致出血。因患者有青霉素過敏史，且之前曾出現疑為β-內酰胺類藥物所致意識障礙，故考慮此次出現的凝血功能障礙亦同為該類藥物所致?；仡櫥颊咦≡浩陂g所使用藥物，結合凝血功能障礙的出現與頭孢孟多的使用存在合理的時間關系，故高度懷疑是頭孢孟多導致凝血機能障礙。關于頭孢菌素類抗生素致凝血機能障礙常有報道，顧建偉等[4]認為頭孢菌素類抗生素可以誘導結腸內大腸桿菌和類桿菌的降解，從而導致維生素K合成障礙，引起維生素K依賴性凝血功能障礙。部分頭孢菌素如頭孢羥羧氧、頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢西丁等含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）側鏈能直接抑制微粒體的羧化活性或維生素K氧化還原酶，影響依賴維生素K的凝血因子羧基化，進而使凝血酶原合成減少和依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ等的水平降低。頭孢孟多是含有N-MTZ側鏈的第2代頭孢菌素，患者曾有青霉素過敏史，結合入院后第6日出現疑為頭孢噻利所致意識障礙不良反應史，可以判斷該患者對β-內酰胺類抗生素特異性敏感。且該患者為老年腎功能重度不全患者（Ccr為23.2 ml/min），屬于易出血的高危人群；根據肌酐清除率可知該患者的頭孢孟多用量應調整為1g/6h或者1.25g/8h，而該患者用量為頭孢孟多2.0g，bid，ivgtt，雖未超出重度腎損害時的用藥劑量，但仍然引起出血。由此可見類似患者在腎功能受損的條件下應用含有N-MTZ側鏈的頭孢菌素應特別慎重并監測相關凝血指標，一旦發生凝血障礙，應及時補充維生素K或者輸注新鮮血液救治。

4 結論

有基礎疾病的老年患者因自身體質的特殊情況（如肝腎功損害等）更容易發生藥源性傷害，要做到安全用藥需注意以下兩點：

4.1 嚴格按照用藥指征用藥，規范用藥劑量，合理選擇給藥途徑

在選擇用藥上依據藥物的藥理學、藥動學等特點，將臨床癥狀、體征以及相關實驗室藥敏結果相結合，合理選擇用藥品種；在制訂用藥方案前應充分了解患者病史及過敏史，特別是對兒童、高齡、腎功能不全及過敏體質者更應嚴格控制藥物的選擇、應用劑量、用藥間隔時間以及給藥途徑。

4.2 積極做好藥學監護工作，充分發揮臨床藥師作用

由于頭孢類抗生素主要經腎臟排泄，老年有基礎疾病患者或者腎功能不全的患者更易發生意識障礙等不良反應，因此應視腎功能情況實施個體化給藥。在使用該類抗生素時，若患者出現煩躁、興奮、幻覺等前期精神異常時，應及早停藥，并作神經病學檢查評價[5]以及對癥處理。另由于該類型患者容易因營養不良導致維生素K的缺乏，為凝血障礙發生的潛在高危人群，在應用頭孢菌素時，特別是含有N-MTZ基團的頭孢菌素時更易引發凝血障礙從而導致出血，故在應用該類藥物治療時，盡量避免與阿司匹林、華法林等抗凝藥物同時使用；在密切關注患者臨床用藥反應的同時應監測相關凝血指標以及肝腎功的變化。

頭孢菌素類藥物所致意識障礙以及凝血障礙在臨床上并不少見，但在短時間的治療過程中在同一個患者身上使用不同頭孢菌素類藥物依次出現2種藥品不良反應的病例則較為少見。在該患者治療過程中臨床藥師進行了用藥監護，因為臨床藥師的高度警惕以及及時干預從而最大程度避免了不良反應的進一步發展，保證了治療工作的順利進行。目前衛生部正在全國嚴抓整治規范抗菌藥物的應用，在這個大形勢下，臨床藥師的作用日漸凸顯。臨床藥師應利用所掌握的藥學知識，充分發揮自己的業務專長，一方面加強相關學科臨床知識的補充學習以便更好地與臨床醫師溝通；另一方面積極地參與臨床查房、會診、疑難病例討論以及治療方案的制訂和調整，對醫護人員和患者開展合理用藥教育和指導。密切關注藥物相互作用、配伍禁忌以及不良反應，做好臨床用藥監護，可保證患者藥物治療過程安全、有效。

[1]Nagata M，Yasuhara M.Effect of experimental tenal failure on the pharmacodyna mies of cefoselis-induced seizures in rats[J].Biol Pharm Bull，2001，24（9）：1049.

[2]Stanley LP，David CC，Scott RE，et al.Prospective surveillance of imipenem-cilastatin use and associated seizure using a hospital information system[J].Ann Pharmacother，1993，27（4）：497.

[3]王虎軍，李勇.亞胺培南/西司他丁鈉引起嚴重精神障礙及腎功能損害[J].藥物不良反應雜志，2000，2（2）：125.

[4]顧建偉.β-內酰胺類抗生素對凝血功能的影響[J].國外醫學內科學分冊，2002，11（11）：531.

[5]楊廣聲，錢東麗，王領軍.278例藥物誘發癲癇分析[J].醫藥導報，2000，19（6）：597.