對乙酰氨基酚致肝損害1例

郁哲淇 張廣求 張筱萌

1.湖北省黃岡市中心醫院藥劑科，湖北黃岡 438000；2.湖北中醫藥高等專科學校護理系，湖北荊州 434020

近年來，藥物性肝損害的發病率不斷上升。對乙酰氨基酚是臨床常用的解熱鎮痛藥，是眾多治療感冒及鎮痛類處方藥和非處方藥中最常見成分之一，因其可有效緩解疼痛和退熱、對胃腸道的刺激性小而被廣泛使用。在我國，含有對乙酰氨基酚的單方及復方（包括中、西藥復方）制劑，獲得國家批準文號的有1463種，約80%的抗感冒藥都含有對乙酰氨基酚。按照說明書或處方規定服用，成人每日劑量不超過2 g，每次服用間隔時間大于4 h，用于解熱、鎮痛連續服用分別不超過3 d 和5 d，一般是安全的。但超劑量或長期服用、同時服用2種或2種以上含對乙酰氨基酚的藥物，可導致藥物性肝損害，甚至肝功能衰竭。本文報道1例超劑量并且同時服用2種含對乙酰氨基酚的藥物致肝損害的病例，以引起臨床醫師的重視，盡量避免藥物性肝損害的發生。

1 病例資料

患者，男，56歲，于2012年9月16日出現發熱、乏力、鼻塞、流涕，自購氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）（商品名：日夜百服嚀，生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：1108563）服用，1次1 片，1天3次。服藥第2天體溫恢復正常，但仍頭痛、周身疲乏無力、流涕、咽痛。為使感冒盡快好轉，自行加服感冒靈顆粒（生產廠家：華潤三九醫藥股份有限公司，批號：11100030），1次1 袋，1天3次，并將氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）劑量改為1次2 片，1天3次。于2012年9月18日上午來院就診。體檢：體溫37.2℃，血壓 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏 76 次/min，鞏膜輕度黃染，咽部充血，雙肺無啰音，肝脾肋下未及。立即停藥。實驗室檢查顯示，血常規：白細胞計數（WBC）12.6×109/L、中性粒細胞（N）0.82、淋巴細胞（L）0.35；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）236 U/L、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）396 U/L、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）325 U/L、總膽紅素 210.2 μmol/L、直接膽紅素 92.6 μmol/L、間接膽紅素 117.6 μmol/L、乳酸脫氫酶182 U/L。有乙型肝炎病史4年。診斷為上呼吸道感染、對乙酰氨基酚所致肝功能損害。給予抗感染、護肝及支持治療，入院后第 7 天復查肝功能：ALT 35 U/L、AST 28 U/L、γ-GT 46 U/L、總膽紅素 29.1 μmol/L、直接膽紅素 12.6 μmol/L、間接膽紅素16.5 μmol/L，患者肝功能逐漸恢復，出院。

2 討論

對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮痛藥，通過抑制中樞神經系統前列腺素合成，影響下丘腦體溫調節中樞，發揮解熱鎮痛作用，口服易吸收；90%～95%在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸酶、硫酸及半胱氨酸結合，轉變為無活性的代謝產物[1]，經腎臟排泄；約3%以原形經腎臟排泄；小部分進入肝微粒體細胞色素P450 酶系統，進一步代謝為對肝臟有毒性的中間產物N-乙酰-對苯醌亞胺（NOPQI），與肝臟內谷胱甘肽（GSH）結合，失去活性。

對乙酰氨基酚治療劑量使用，不良反應少，偶見過敏性皮炎、惡心、嘔吐、腹痛、厭食等，偶致變性血紅蛋白癥而出現發紺、粒細胞減少、血小板減少。當攝入過量的對乙酰氨基酚時，經葡萄糖醛酸酶分解和硫酸鹽化的通路飽和，使得未代謝的對乙酰氨基酚進入細胞色素P450 酶系統，使形成的NOPQI 增加，肝內GSH 耗竭，NOPQI 與肝細胞內大分子共價結合，導致肝細胞溶解，引起急性肝功能損害。

隨著藥物的廣泛應用及聯合用藥的增多，藥源性肝損害的發生率逐年增高，約25%爆發性肝衰竭患者和近50%肝功能異常患者與用藥有關，其中，對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要藥物[2]。目前，在美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是導致急性肝功能衰竭的主要原因，在美國該比例達50%以上。對乙酰氨基酚過量導致的死亡與年齡較大、男性、飲酒及應用毒品等因素有關[3]。

氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）為復方制劑，日片每片含對乙酰氨基酚500 mg、氫溴酸右美沙芬15 mg、鹽酸偽麻黃堿30 mg，夜片所含成分除日片外，尚含馬來酸氯苯那敏2 mg。正常情況下服用劑量為1次1 片，1天3次，用于治療普通感冒和流行性感冒引起的發熱、頭痛、四肢酸痛、噴嚏、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀。感冒靈顆粒每袋重10 g，成分為三叉苦、金盞銀盤、野菊花、崗梅等四味中藥及咖啡因、馬來酸氯苯那敏，尚含有乙酰氨基酚200 mg，正常用量為1次 10 g（1 袋），1天3次，用于感冒引起的頭痛、發熱、鼻塞、流涕、咽痛。丁蘭等[4]指出，對乙酰氨基酚造成肝壞死的劑量閾值為250 mg/kg，治療劑量為10～15 mg/kg，一次性服15 g 以上者，約80%可發生嚴重肝損害甚至死亡。但是，對乙酰氨基酚的中毒量并非固定不變，在一定程度上取決于患者有無飲酒史、營養狀況、合并用藥情況及有無并發癥等諸多因素[5]。可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異性體質導致[6]。口服對乙酰氨基酚1天量不宜超過2 g。本例患者1天內攝入對乙酰氨基酚總量為3.6 g，尚患有乙型肝炎，加之年齡較大、體型偏瘦，肝臟解毒和腎臟排泄功能減退，藥物在體內代謝慢，以致在體內大量蓄積造成肝損害。文獻報道，合并有慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、膽道梗阻及自身免疫性肝病的患者，服用對乙酰氨基酚后，常導致急性藥物性肝病及肝衰竭的發生[7]。

不良的用藥方式，如縮短用藥間隔時間、隨意增加用藥量、同時使用多種含對乙酰氨基酚成分藥品及用藥期間飲酒，均能增加對乙酰氨基酚肝毒性的風險[8]。藥師應做好用藥的全程監護，對患者進行安全用藥教育，不能同時服用兩種或兩種以上成分相似的抗感冒藥，肝、腎功能不全者應謹慎用藥，并囑患者用藥期間不得飲酒或飲用含有酒精的飲料。一旦出現乏力、厭油、鞏膜皮膚黃染、肝區不適或肝功能異常，應考慮為對乙酰氨基酚引起藥物性肝損害的可能，立即停藥，給予靜脈輸液、復合維生素B、維生素C，促使藥物排泄，同時可考慮使用還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸，還可給予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨，對發生肝功能衰竭的患者，可考慮使用糖皮質激素，甚至血液透析等支持療法。

[1]衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：1336.

[2]Larrey D，Pageaux GP.Durg-induced acute liver failure [J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17（2）：141-143.

[3]賴榮陶，謝青.對乙酰氨基酚所致肝損傷的臨床診治新進展[J].肝臟，2011，16（2）：159-161.

[4]丁蘭，彭金香.藥物性肝損害病例分析[J].天津藥學，2009，21（6）：23-24.

[5]肝博士編輯部.藥物性肝損害病死率占居全球第五[J].肝博士，2006，（5）：68.

[6]劉萱，賈繼東.藥物性肝損害的發生機制及診斷進展[J].臨床肝膽病雜志，2006，22（2）：150-151.

[7]孫樹剛，黃介飛，任一鳴.非甾體類抗炎藥致藥物性肝病70例分析[J].交通醫學，2011，25（6）：596-597.

[8]吳冠男.重視含對乙酰氨基酚藥品使用的合理性[J].中國醫藥導報，2008，5（7）：108.