ASHP藥品短缺管理指南及其對我國的啟示

趙東升 王 強 楊 凌

解放軍第二零二醫院藥劑科，遼寧 沈陽 110812

藥品短缺會對藥品治療造成不利影響，延遲醫療流程，并導致醫療差錯。醫療衛生人員對藥品短缺給患者臨床效果帶來的影響都非常關注。藥品短缺可能造成患者的監護成本增高，進而提高醫療衛生支出，并且藥品短缺對醫療體系中的每一個利益相關者都會來不利影響，比如購買商、藥師、護士、醫師、患者。因此，對藥品短缺進行管理已成為醫療衛生人員、政府以及媒體討論的熱點話題。本文擬對美國醫院藥師協會（American society of hospital pharmacists，ASHP）的藥品短缺管理指南（ASHP Guidelines on Managing Drug Product Shortages in Hospitals and Health Systems）進行介紹，研究其應對藥品短缺的策略，分析其對我國藥品監管的借鑒意義。

1 藥品短缺概述

縱觀國際市場，從不發達國家到發達國家，藥品短缺現象時有發生，就連美國也不例外，同樣存在藥品短缺問題。2010年，美國食品藥品監督管理局（FDA）報道的藥品短缺達178起，2011年增至251起，其中的182起為注射藥物，其中132起涉及注射藥物[1]。同時，根據ASHP網站上公布的數據，2012年3月初，美國藥品短缺就已達到217起[2]。

美國醫學會主席彼得·卡梅爾指出：藥品短缺是一個復雜而又多面的問題，需要各方的努力才能解決。美國處理藥品短缺問題的主要政府機構是FDA，FDA的藥品審評與研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）將藥品短缺定義為受到FDA監管的藥品，供應不能滿足醫療需求，或者替代藥物制造商不能滿足當前的或者預期的潛在醫療急需[3]。并且CDER設立了藥品短缺工作計劃（drug shortageprogram，DSP），該計劃的目的就是通過與制藥企業、審評部門等溝通、協商，解決對公眾健康影響較大的處方藥、非處方藥或通用名藥品的短缺問題[4]。

此外，美國醫院藥劑師協會也在管理藥品短缺問題中發揮著異常關鍵的作用，并出臺了相應的藥品短缺管理指南，在該指南中，ASHP將藥品短缺定義為：藥品供應鏈的問題，該問題會對醫院的藥品使用和分配產生影響，或者當必須使用替代藥品時對患者造成的影響[5]。

藥品短缺根據該藥品在臨床使用的必要性可分為一般性藥品短缺和醫療必需藥品短缺。一般性藥品是指臨床有可替代的同類藥品；醫療必需藥品是指該藥品用于治療或預防嚴重的或威脅生命的疾病，除該藥品外，沒有其他充足的可替代藥物或替代治療可使用[6]。

對藥品短缺進行管理對醫院來說是十分復雜的，因為這些單位接診的患者大部分情況都比較緊急，并且使用的很多藥品都是臨床必需且來源單一的藥品。醫師要想找到一個療效相等的、安全的，并且最好價格也相似的替代藥品是非常困難的。藥學部門在制定和實施相關策略告知醫師相關的藥品短缺信息，并確保患者安全有效的使用替代藥品中扮演著十分重要的角色。

由于徹底地理解發生藥品短缺的原因對管理藥品短缺是非常重要的，因此，該指南首先介紹并分析了導致或促進藥品短缺發生的原因，然后提出了管理藥品短缺的三個步驟。由于各個醫院在結構以及工作安排的不同，各醫院應該根據自身的實際情況結合該指南對藥品短缺進行管理。

2 藥品短缺的原因

藥品短缺可能是由供應鏈中的一個或多個問題造成的。藥品的供應鏈包括原材料的來源、生產商、監管者、分銷商、批發商、零售商以及終端消費者[7]。該指南從藥品供應的角度分析了可能造成藥品短缺的因素并對解決藥品短缺的狀況提出了相關建議。根據指南的分析，藥品供應鏈上可能造成藥品短缺的主要因素包括：生產困難、自愿召回、廠商的產量方面的決策、產品分銷受限、市場產品更替、需求的非預期增加、自然災害、原材料和散裝材料供應不足等。筆者對其中較為重要的原因進行了詳細分析。

2.1 生產商和監管的問題

當FDA判定該藥品的生產工藝不符合藥物生產質量管理規范（cGMPs）時，該生產商就需要停止或延遲對該藥品的生產[8]。主要的原因包括設備過于陳舊、將用于設備和設施的投資轉向研究和開發、缺乏生產藥品相應的執照和證件、FDA缺乏相應的資源以至于不能對生產廠址及時進行現場檢查等。對該類問題的監管是一個十分冗長的過程，包括對生產商不符合cGMPs的行為進行核實，對問題產品進行處理等。在很多情況下，如果一個生產商決定關閉一條特殊的產品線將會導致藥品短缺的發生。例如，當玻尿酸酶的唯一生產商關閉其產品線后，導致了市場上沒有玻尿酸酶的供應商。

FDA監管的目的是確保公眾的用藥安全。當FDA采取監管措施時會對該措施是否會造成藥品短缺進行評估。如果該監管措施針對的藥品包含了臨床必需的藥品，FDA將會幫助生產商盡快滿足cGMPs的要求，或者考慮其他可行的生產廠址，在特殊情況下將允許該藥品的進口。

2.2 藥品召回

藥品召回通常會導致藥品短缺，尤其是當該藥品的生產商是唯一的，在市場上是壟斷的。生產商自愿召回通常只是暫時的，可能生產商生產工藝方面存在不符合FDA立法要求的地方。藥品召回主要是因為沒有充足的證據證明該藥品是安全的，或者存在標簽缺陷等。在啟動藥品召回之前，同樣需要慎重考慮該行動是否會導致藥品短缺。

2.3 生產商的產品和經濟策略

生產商的商業策略基于多種因素，包括仿制藥品的可及性、市場份額、專利期限、藥品注冊狀態、監管要求以及預期的臨床需求等。通常生產商會因為將其生產重點進行轉移或者整合資源到其他的藥品上，而暫時或永久地削減某種藥品的生產數量。當生產商由于投資回報不充足或者改進該藥品的生產工藝需要的成本太高而削減產品線時將會造成無法預期的、非常嚴重的藥品短缺問題，尤其是當該藥品的臨床必需品或者該藥品的生產商是唯一的。例如，當白喉、破傷風和百日咳的疫苗生產商由于低回報而削減其產品線后，導致了上述疫苗的嚴重短缺，因為生產商并不需要向FDA報告其將要削減產品線，除非該藥品是臨床必需品。對于臨床必需品，FDA可以要求其他生產商進行生產，或者要求該生產商先不要削減產品線，直到找到合理的替代品。但是FDA并沒有權力去要求生產商生產某種產品，即使是臨床必需品。即使FDA提前預知了該類信息，一些藥品，比如疫苗或生物制品的生產工藝是非常復雜的，即使其他生產商同意并且有能力生產該藥品，同樣會帶來一定程度的藥品短缺。

2.4 需求超預期增長以及臨床治療策略的變化

有時對某一藥品的需求會超預期增長，超過生產能力，導致藥品短缺。這種情況的發生通常是由于某一藥品被賦予了新的適應證、治療指南發生了變化導致藥品使用模式變化、重大疾病的爆發等。當該藥品的原材料很難獲得或者生產工藝比較復雜時，短缺的現狀將會更加嚴重。

2.5 原材料短缺

原材料短缺是造成藥品短缺的非常重要的一個原因，因為它不僅僅是對某一家生產商產生影響，而是可能對多個生產商的藥品生產產生影響。尤其對于那些有大部分原材料都需要進口的國家來說，在進口運輸、存儲過程中有的原材料可能會發生降解或被污染，導致不可用，進而導致原材料短缺。

2.6 產品分銷受限

多數醫院的大部分藥品都是從批發商處獲得的。由于監管者對某藥品市場批準的要求或者上市后監測的要求，生產商將會限制該藥品的可及性，只有那些符合條件的經過篩選的供應商才能夠有資格獲得該藥品。生產商也可以要求使用者只能直接向生產商訂貨，或者通過某一個制定的分銷商來訂貨，這種受限的分銷渠道通常會導致藥品短缺。

2.7 自然災害

自然災害會對藥品的可及性造成極其嚴重的影響。尤其是當破壞的物質是某一藥品唯一或不可或缺的組成成分時，將會造成長期的藥品短缺。火災、颶風、龍卷風、洪水等都會暫時造成某些藥品的供應減少，并且受災群眾通常對藥品的需求量很高，這樣更加劇了藥品短缺的嚴重性。

3 ASHP藥品短缺的管理策略

藥學部門在管理藥品短缺的過程中是處于首要地位的。藥學部門要通過制訂和實施適當的策略最大化使用替代藥物的安全性和有效性，并制訂預防藥品短缺的計劃，為可能出現的藥品短缺做好準備工作，盡管不能預期何時會出現藥品短缺，但是提前制訂適當預防計劃可以最小化患者的風險和醫療成本支出，防止藥品短缺進一步惡化。

該指南建議將處理藥品短缺的過程分成評估階段、準備階段和應急階段三部分，進而針對每一個階段的特點采取不同的措施[9]。評估階段要求對短缺現狀、藥品短缺對衛生保健組織造成的潛在影響及短缺發生的原因、生產廠商預計供應日期等進行評估。準備階段將重點集中在短缺的實際效應完全展現之前執行的各種行動上。應急階段的內容主要涉及具體的操作過程和在準備階段的工作由于信息不完全、資金限制或其他超出衛生保健機構控制范圍而受到限制的情況下采取相應的措施[5]。以下分別對這三個階段進行詳細闡述。

3.1 識別和評估

藥學部門的采購負責人通常是識別藥品短缺信號的第一人。藥品采購負責人應該對藥品供應鏈的異常變化非常清晰，當發現藥品短缺信號時應該對該信號的潛在影響進行評估。首先，應該分析發生短缺的原因，是供應鏈中的哪個環節出現了問題，例如原材料—生產商或者生產商—批發商等，因為不同環節出現問題造成藥品短缺的結果和持續時間都是不同的。其次，要清點現有的庫存，包括短缺藥品現有的數量以及所有的可以替代的藥品的數量。基于現有的庫存數量估計短缺可能的持續時間。最后根據短缺持續時間、現有庫存、臨床必要性以及替代品的來源等對其潛在影響進行分析。

評估要求對目前的形勢和短缺的潛在影響進行系統的評價，一個有效的評估包括短缺原因分析、短缺時間估計以及對內部和外部供應的可及性進行評價。

3.2 準備階段

準備階段是指在短缺正式發生之前的各種準備工作。要密切關注醫院的庫存情況，確保當獲得相應的藥品短缺信息時，在該藥品用盡之前通常還有一部分的領先時間，并需要為所有使用該藥品的患者找到合適的替代藥品。因為很多藥品并沒有合適的替代品，如果出現短缺對患者和醫療成本的影響將是非常大的。

首先，尋找其他可替代的治療策略。醫院應該在考慮醫師、藥師、護士等代表的基礎上選擇合適的替代治療策略，確保替代藥品的充足供應。其次，要將該短缺藥品、替代藥品、臨時的治療策略以及實施計劃等信息通過最有效的方式告知臨床相關人員。有效的溝通這些信息對確保患者安全、預防用藥差錯尤其重要。最后，要根據實際情況將患者進行排序，當還有可能獲得少量短缺的藥品，并且一些特殊的患者又沒有合適的替代藥物，那么這些患者應該優先使用短缺藥品。各醫院應該根據自身的藥品處方和使用情況，設定患者的優先標準，這對于藥品長期短缺的情況來說是十分重要的。

3.3 突發事件應對階段

突發事件應對是指由于沒有獲得全面的信息或者資金受限或者該情況超出了醫院的控制而導致無法做好準備工作的情況。

首先，在藥品短缺階段很常見的情況就是患者認為自己沒有得到適當的治療，或者認為由于藥品延遲、患者優先排序、使用替代藥品等導致自己忍受了沒有預期的不良反應。這種情況通常是在沒有合適的替代藥物情況下發生，所以各醫院應該盡可能利用所有可以獲得短缺藥品和替代藥品的渠道。其次，當藥品只能夠從非傳統渠道獲得時，要估計增加的醫療支出。使用其他的替代品也可能會增加支出，因此要做好預算和開支記錄。最后，和患者進行有效的溝通，尤其是那些對短缺藥品十分依賴而替代藥品的效果也不是很好的患者，要及時告知患者或家屬，讓患者確切地了解藥品短缺情況是非常重要的。除此之外，還需要加強與媒體、國家專業機構、患者組織、政府機構的溝通，提高藥品短缺及其潛在后果的知曉程度，以促使其他廠家生產，并通過共同努力來發展替代治療，尤其是替代品的安全和有效使用計劃[6]。

4 對我國的借鑒意義

4.1 我國藥品短缺的現狀

近年來，我國藥品供應鏈的問題越來越多，原因也多種多樣。一些醫院臨床常用藥品和必需藥品發生短缺，而貽誤搶救時機和治療的案例時有發生，已經嚴重影響到廣大人民群眾的生命和身體健康。并且市場短缺的藥品多數是臨床急需的藥品，價格比較低廉，患者對這些治病、救命藥品需求的迫切性，使藥品短缺問題成為我國現階段面臨的重要問題。

目前，藥品短缺在我國各地醫療機構普遍存在。據一些醫療機構和臨床醫務人員的反映，從20世紀90年代醫院臨床用藥短缺的案例開始比較突出并呈增長趨勢，越來越多的地區出現醫院用藥短缺，短缺的品種也越來越多，通過對短缺藥品的藥理分類統計，短缺藥品數量最多的包括中樞神經系統藥物、抗微生物藥物、循環系統藥物、外用藥物、解毒藥物、血液及造血系統藥物等[10]。出現藥品短缺的原因主要是藥品生產、流通企業為追求企業利潤最大化，不愿生產或銷售廉價和銷量少的藥品。目前，我國醫院經常會出現某一臨床有效、價格便宜的藥品出現短缺，而其替代品往往價格昂貴、患者無力負擔的現象，不僅加劇了人民群眾看病難、看病貴的難題，同時也增加了醫療支出。此外還有藥品的行業標準的改變和提高，導致部分生產企業難以達標以及原材料的短缺等原因。

4.2 ASHP藥品管理指南對我國的借鑒意義

ASHP制定的藥品短缺管理指南對藥品短缺發生的原因、藥品短缺的管理策略等都作了具體的說明，對我國具有重要的借鑒意義。我國醫院可以借鑒ASHP的規定，明確藥學部門在管理藥品短缺問題中的職責和任務，負責制定和實施相應的藥品短缺管理計劃，分別從識別和評估藥品短缺信號、提前做好各項藥品短缺準備工作以及對突發事件的應對三個方面對該計劃進行貫徹落實。首先，藥品采購負責人應該對藥品供應鏈的異常變化敏感，及時獲取藥品短缺信息，并對出現該藥品短缺的供應鏈環節進行分析，估計可能的藥品短缺時間以及其潛在的影響。此外還應該在采購時關注該藥品的替代藥品信息。其次，藥學部門應該對本院藥品的處方及使用狀態進行分析，并密切關注各種藥品的庫存數量，以便發生藥品短缺時能夠為患者找到合適的替代藥品。最后，醫院應重視藥品短缺信息的溝通和傳遞，要將該短缺藥品、替代藥品、臨時的治療策略以及實施計劃等信息通過最有效的方式告知相關利益人員，確保臨床醫師和患者等對藥品短缺的情況有明確的了解，盡可能避免由于藥品短缺而造成的用藥差錯以及醫患關系矛盾。

[1]姚立新，Carth B，鄭強.美國藥品短缺及FDA采取的應對策略[J].中國新藥雜志，2012，21（20）：2359-2366.

[2]張文燕.美國應對藥品短缺危機[J].中國醫院院長，2012，（8）：23.

[3]FDA.Manual of Policies and Procedures(MAPP)6003.1[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ManualofPoliciesProcedures/ucm079936.pdf，2012-02.

[4]楊悅，黃果.美國處理藥品短缺問題的經驗及其對我國的啟示[J].中國藥房，2008，19（28）：2174-2176.

[5]ASHP.ASHP Guidelines on Managing Drug Product Shortages in Hospitals and Health Systems[EB/OL].http://www.ashp.org/DocLibrary/BestPractices/ProcureGdlShortages.aspx，2009-01.

[6]張翠蓮，梅丹，李大魁.我國應對部分藥品短缺的策略初探[D].中國藥學會學術年會暨第八屆中國藥師周論文集，2008：3292-3297.

[7]張海波，姜寧玲，王長青.部分藥品短缺的成因分析與應對策略[J].南京醫科大學學報：社會科學版，2012，（2）：116-117.

[8]ASHP.Understanding and Managing Drug shortages[EB/OL].http://www.ashp.org/DocLibrary/Policy/DrugShortages/DShort-abbott-drug.aspx，2002-12.

[9]宋雅梅.美國藥品短缺相關法規指南及其對我國的啟示[J].中國醫院藥學雜志，2012，32（11）：890-892.

[10]烏日圖.建立國家藥品短缺管理制度[J].瞭望新周刊，2007，（16）：40-42.