D-二聚體的目前認識與臨床應用

郭世杰 綜述，王 林 審校

（天津醫科大學第二醫院干部保健科，天津300211）

D-二聚體（D-dimer）是交聯纖維蛋白的降解產物，其水平增高反映體內交聯纖維蛋白形成及繼發性纖溶活性增強，是一項較為敏感的血栓形成檢測指標。血漿D-dimer檢測在臨床應用時敏感性較高（93%～95%），但因受年齡、創傷、妊娠、近期手術史等多種生理及病理因素的影響[1]，其特異性較低（50%）。現就D-dimer的形成過程、檢測方法及臨床應用綜述如下。

1 D-dimer形成過程

D-dimer是纖維蛋白原經凝血酶、XIIIa因子、纖溶酶這3種酶相續作用后的產物。首先，在血小板提供的磷脂表面上，纖維蛋白原被活化的凝血酶有限水解后暴露出分子中央E區的兩種“聚合部位”，隨后，一個纖維蛋白單體中央E區的“聚合部位”可與另一個纖維蛋白單體外周D區的“互補部位”非共價鍵結合，第三個纖維蛋白單體加入后能以同樣的方式與其中之一單體相連，隨后兩個相鄰單體的D區將發生端端作用。如此纖維蛋白單體通過分子間E-D區和D-D區的相互作用可形成雙股的初纖維，當初纖維足夠長時即進行邊邊非共價鏈接而形成粗的纖維蛋白纖維。然后，纖維蛋白生成后即吸附凝血酶，并促進凝血酶對XIII因子的激活。在活化的XIIIa因子作用下，相鄰纖維蛋白單體的r鏈可通過賴氨酸與谷氨酰胺間形成異肽鍵而快速共價交聯，之后纖維蛋白單體的a鏈也以同樣的方式共價交聯。纖維蛋白經過交聯后將形成穩定的交聯纖維蛋白。最后，纖溶酶原在纖維蛋白表面活化形成纖溶酶后，在特殊位點降解交聯纖維蛋白底物。交聯纖維蛋白經纖溶酶降解后釋放出X、Y、D、E等碎片,以及 DD、DD/E、YD/YD、YY/DD 等復合物，這些碎片及復合物進一步降解形成最小的片段FDPs和DD/E復合物[2]。D-dimer命名的由來正是因為其分子結構中包含纖維蛋白中2個相互聚合的D片段而得名。

2 不同D-dimer檢測方法的特性

目前所有的D-dime檢測方法均為單克隆抗體檢測法。此方法只能檢測存在于交聯纖維蛋白降解產物中的聚合D片段表位，而纖維蛋白原及非交聯的纖維蛋白降解產物中不存在這種表位。但是，不同D-dimer檢測方法的檢驗效能和檢驗特性是不相同的。

最早使用的D-dimer檢測方法是DD-3B6抗體包被的乳膠珠檢測法。這種檢測方法用血漿作為標本，需要有足夠的二價D-dimer抗原存在，并且只能檢測交聯纖維蛋白降解產物中的D-dimer抗原表位。酶聯免疫法是目前最靈敏的D-dimer檢測方法，雖然這種檢測方式很靈敏，但是檢測周期較長，并且至今仍沒有可應用于臨床的自動化操作設備。熒光末端標記檢測法與酶聯免疫法有相同的敏感性和特異性，此外還具有相對快速和檢測范圍寬（0～1 000μg/mL）的優勢。免疫過濾檢測法同金標準酶聯免疫法相比，在保持同等敏感性和特異性的同時，還具有檢測速度快的優點。自動化定量乳膠凝聚比濁檢測法也具有卓越的敏感性，并且已經證實其敏感程度與酶聯免疫法具有較高的一致性。全血凝集反應檢測方法不需要精密的儀器，但是這種檢測方法靈敏性較低，不能用于檢測D-dimer含量較低的血液標本。

綜上所述，每種D-dimer檢測方法都有其特殊的檢驗效能和檢驗特性。實驗室應當采用被臨床研究證實有效的檢測方法，同時臨床醫生也應當了解醫院實驗室應用的D-dimer檢測方法的特性。

3 D-dimer檢測的臨床價值

D-dimer的檢測通常是為了了解有多少交聯纖維蛋白已經形成，或者某種特定的治療方案能否影響交聯纖維蛋白的形成，以及在某些疾病過程中交聯纖維蛋白的形成過程是否發生了改變。目前已經證實的應用領域主要包括：在某些患者中排除靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）；監測DIC中凝血系統的激活狀態。最近，D-dimer檢測還用于預測VTE復發和評估發生VTE的危險性。

3.1 D-dimer和靜脈血栓形成 臨床診斷靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）時不能單憑臨床癥狀，必須依靠下肢靜脈造影才能確診，但此方法具有創傷性。大規模薈萃分析證實D-dimer檢測結果陰性在深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞的排除診斷中的價值與CT和加壓超聲檢測相當。但D-dimer檢測只能作為排除DVT的依據，而不能作為確診依據，因為任何一種存在血管內交聯纖維蛋白形成的疾病都存在D-dimer升高的現象，如年齡增長、炎癥反應及各種原因導致的凝血系統的激活等。有研究顯示在老年患者中，應用D-dime截點值(500μg/mL)排除DVT的臨床應用價值將受到上述因素的影響。也有研究報道僅僅只有22%的非DVT住院患者的血漿D-dimer水平低于用來排除門診患者存在DVT的D-dimer截點值。但Büller等[3]研究表明當DVT臨床可能性評估積分≥4分時，即使D-dimer陰性，仍有23.5%的病人可以通過超聲檢查檢出DVT的存在。

3.2 D-dimer與肺栓塞 一項入選3 306例患者的研究發現，肺栓塞臨床可能性評估為低危和D-dimer檢測陰性聯合應用可以有效的排除肺栓塞，并且在3個月的隨訪中發現VTE的發生率也只有0.5%。另一項研究表明[4]，在高度懷疑肺栓塞的患者中，D-dimer檢測與肺栓塞Wells臨床可能性評估聯用可以提高肺栓塞診斷的準確性。Douma等[5]研究表明：在排除老年患者可能存在肺栓塞時，年齡調整的血漿D-dimer截點值（大于50歲患者，年齡×10μg/mL）比傳統的D-dimer截點值（500μg/mL）的特異性高，但2種D-dimer截點值的靈敏性并沒有明顯差異，Penaloza等[6]研究也有相似的結論。此外，Tick等[7]發現，血漿D-dimer水平明顯升高可能有助于診斷肺栓塞。

3.3 D-dimer與彌散性血管內凝血 彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的病理生理改變特征是微循環血管內凝血酶及纖維蛋白持續產生，最終導致凝血因子和它們的抑制物耗竭，從而引起出血和（或）凝血。Sharma等[8]研究表明D-dimer檢測單獨應用在診斷DIC中的價值有限。Machida等[9]研究表明D-dimer檢測可以作為一項DIC診斷指標，并且如果與血小板計數、部分活化凝血酶原時間及纖維蛋白降解產物檢測聯合應用可以達到100%的準確性。但是也有研究認為在DIC診斷中，檢測可溶性纖維蛋白標志物比檢測D-dimer可能更有價值。

3.4 D-dimer與VTE復發 一項前瞻性研究[10]以608例首發、原因不明、已經至少接受3個月口服抗凝藥的VTE患者為研究對象，停用抗凝藥1個月后檢測血漿D-dimer含量，把其中D-dimer升高的患者隨機分為繼續抗凝與不抗凝2組，結果發現VTE的復發率在繼續抗凝與不抗凝中的比例分別為2.9%和15%，在不抗凝組患者中，升高的D-dimer水平預測VTE復發的危險度為2.27（95%CI,1.15～4.46；P=0.02）。但是在應用抗凝治療的VTE患者中應用D-dimer檢測排除VTE復發的價值有限。

3.5 其他

近些年來,一些學者發現D-dimer含量除在上述臨床情況中發生變化外，在許多其他臨床情況中也檢測到了D-dimer的變化。

3.5.1 冠心病 有研究發現不穩定型心絞痛患者的血漿D-dimer水平高于穩定型心絞痛患者及健康對照者，并且存在冠脈事件的患者其血漿D-dimer水平明顯高于無冠脈事件發生的患者，因此提出血漿D-dimer可以作為冠脈內血栓形成的標志。Sagastagoitia等[11]研究也表明冠心病患者血漿D-dimer水平升高可以作為冠脈血栓栓塞的標志，并且其升高程度與冠脈阻塞嚴重程度獨立相關。Tello等研究表明血漿D-dimer不能作為預測非ST抬高性急性心肌梗死患者不良事件的生物標志物。Brügger等[12]研究表明在長期隨訪中，血漿D-dimer不能為全部胸痛患者及可疑急性冠脈綜合征患者提供有價值的診斷信息，但血漿D-dimer可以預測冠心病患者2年死亡率（r=1.08，95%CI0.81～3.97）。關于冠心病與血漿D-dimer的相關性，目前也有一些學者提出相反的觀點，如May等研究表明校正年齡因素影響后，D-dimer與冠心病之間不存在相關性。

3.5.2 急性主動脈夾層 Shimony等[13]研究發現用500μg/mL作為D-dimer截點值排除急性主動脈夾層（acuteaortic dissection，AAD）的敏感性為 97%，特異性為56%，因此認為D-dimer小于500μg/mL可以作為AAD的排除標準。但是，AAD是一個危機生命的情況，因此在診斷AAD時不能單獨依靠D-dimer檢測而排除必要的影像學檢查。

3.5.3 妊娠 研究表明在正常妊娠時，D-dimer水平持續升高直到生產后1周,并且無論是否應用抗凝藥物預防血栓形成，均出現D-dimer水平升高現象。日本一項研究[14]也有相同的發現，并且認為D-dimer高于3.2mg/mL時應密切的監測，預防肺栓塞發生。另一項前瞻性研究[15]發現，用全血凝集反應檢測方法檢測D-dimer有助于妊娠時排除DVT。

3.5.4 癌癥 一項大型研究[16]表明D-dimer陰性的癌癥患者存在急性DVT的比例為7.8%，而非癌癥患者為3.5%。Kono等[17]研究也發現惡性腫瘤相關的急性缺血性卒中患者其血漿D-dimer水平將會升高。另一項納入1 721例研究對象的肺栓塞診斷研究表明：用酶聯免疫法檢測D-dimer有助于預測癌癥患者是否存在肺栓塞，但是相對于非癌癥患者需要提高其截點值。同時，多種具有細胞毒性的化療藥及免疫治療藥物均會增加癌癥患者血栓形成的風險，并且干細胞移植患者如果出現移植物抗宿主病，其血漿D-dimer水平也會明顯增加。

3.5.5 鐮刀狀紅細胞疾病 鐮刀狀紅細胞疾病出現血管阻塞并發癥時其血漿D-dimer水平將會出現升高,并且，越來越多的證據也表明鐮刀狀紅細胞疾病與血栓形成危險增加存在相關性[18]，但到目前為止，尚不清楚凝血系統激活是鐮刀狀紅細胞疾病血管阻塞并發癥的原因，還是隨之而產生的結果。

另外，有報道指出血漿D-dimer升高尚可見于以下多種疾病[19-23]，如:充血性心衰、心房顫動、2型糖尿病、缺血性腦卒中、老年癡呆、缺血性腸病、原發性高血壓、腎移植、外傷性顱內出血、卵巢過度刺激綜合征、特發性肺纖維化等，提示上述疾病過程中都存在交聯纖維蛋白形成及繼發性纖溶活性增強。除此之外，一些學者認為重組促紅細胞生成素等外源性造血生長因子的應用也會引起血漿D-dimer升高[24]。還有學者報道血漿D-dimer水平可以用來評估社區獲得性肺炎患者病情嚴重程度及其臨床預后[25]。

總之，血漿D-dimer作為一項血栓形成的敏感檢測指標，其檢測結果陰性有助于排除深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞，盡管其檢測結果陽性不能用于診斷某種疾病，但仍提示患者體內存在血栓形成及繼發性纖溶亢進的病理過程。只是上述情況可能發生在微循環中，而現在的檢查技術尚不能直觀的檢測出微循環中發生的血栓形成過程，所以導致目前臨床上不能合理的解釋血漿D-dimer檢測陽性與血栓形成的關系。因此，當患者存在血液高凝狀態及可疑發生血栓形成時，應動態監測其血漿D-dimer變化，以便及時發現患者體內不易察覺的微循環血栓形成事件，進而指導臨床醫生盡早進行抗凝治療。

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