TRPC通道控制嗜鉻細胞瘤細胞系神經細胞突起生長的機制

瞬時受體電位陽離子通道蛋白(TRPC)和神經元細胞上突起的生長調節相關。在大腦發育過程中，TRPC的表達類型有顯著的變化，這說明TRPC表達類型的變化有效地調節了神經元的正常發育。為了研究TRPC表達類型的變化對神經細胞上突起的作用機制，研究使用神經生長因子(nerve growth factor，NGF）分化成熟的大鼠嗜鉻細胞瘤12(PC12)細胞系，該細胞系是研究神經元發育的常用模型。研究發現，在促進神經細胞上突起生長的過程中，NGF顯著地上調了TRPC1和TRPC6的表達，但是下調了TRPC5的表達。TRPC1過表達可以增強NGF的這種誘導神經細胞上突起生長的作用；TRPC5過表達則產生降低的作用。反之，使用短發夾RNA介導技術敲除TRPC1后，能減弱NGF誘導神經細胞上突起生長的作用；敲除TRPC5后，則能增強NGF的促增長作用。內源性的TRPC1可以減弱TRPC5過表達后產生的抗神經生長作用，部分原因是由于TRPC1-TRPC5異聚體通道的形成。既往的研究提出TRPC6能促進神經元上突起的生長，但是本文研究顯示：在NGF誘導分化的PC12細胞中，TRPC6的過表達能減緩神經元上突起的發育，反之，TRPC6的表達明顯缺如則促進了神經細胞上突起的發生。和此結果一致的證據有：貫葉金絲桃素能促進PC12細胞突起的發生，但是卻降低TRPC6的表達。應用藥理學和分子生物學實驗手段，我們發現NGF上調PC12細胞的TRPC1和TRPC6是通過一條依賴神經營養因子低親和力受體-抑制κB激酶[p75(NTR)-IKK(2)]通路介導的，該通路沒有涉及神經生長因子高親和性受體（TrkA）信號途徑。類似的，NGF也能通過一條IKK依賴性通路上調原代培養的海馬神經元的TRPC1和TRPC6。因此，本文結果提示，對于神經細胞而言，TRPC1、TRPC5以及TRPC6的協調表達決定了神經細胞突起生長速度，而TRPC6是NGF依賴性的分子閥門，從而使神經細胞突起的生長保持在一個正常的速度。