長春瑞濱聯合替吉奧治療蒽環類和紫杉類耐藥復發轉移性乳腺癌的臨床觀察

文玲波 楊蘭平

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，一線治療以含蒽環類和紫杉類藥物的化療方案為主，但經上述藥物治療后出現的復發、轉移，目前尚無公認的標準解救方案。因此，如何治療該類藥物耐藥的晚期乳腺癌已成為臨床的一大難題。我們嘗試應用長春瑞濱聯合替吉奧治療經多周期蒽環類和紫杉類化療失敗后出現的復發、轉移性晚期乳腺癌患者32例，取得了滿意的效果。現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年8月～2012年8月住院乳腺癌患者32例，年齡32～65歲，中位年齡47歲，其中浸潤性導管癌24例、浸潤性小葉癌5例、單純癌2例、黏液腺癌1例。32例均有可測量復發轉移病灶，其中淋巴結轉移10例，胸壁復發6例，肺轉移15例，肝轉移13例，合并骨轉移12例，單純骨轉移不入組;單個部位轉移10例，多個部位轉移22例。按TNM分期均為Ⅳ期。所有患者均為蒽環類和紫杉類藥物化療失敗出現復發轉移，接受本治療前PS≤2分，預計生存期均＞3個月;治療前肝腎功能、血常規及心電圖正常，無化療禁忌證。

1.2 治療方法

長春瑞濱(酒石酸長春瑞濱注射液，商品名:蓋諾，江蘇豪森藥業股份有限公司，10 mg/支)25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，靜脈滴注20 min，同時口服替吉奧膠囊(山東新時代藥業有限公司)每天80 mg/m2，分2次，餐后30 min口服，連服1～14天，每21～28天為1個周期。治療至少2個周期后評價療效，有效者4周后再次確定療效，如腫瘤達到CR，則鞏固治療2個周期;達到PR或SD，則繼續用藥，直至病情進展，每周期記錄不良事件。全組患者化療前均行外周中心靜脈置管術。化療前和化療期間均應用5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑預防胃腸道反應。骨轉移患者同時應用雙磷酸鹽治療。全部病例未使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等預防性升白細胞治療，但出現Ⅱ度以上白細胞下降時應用G-CSF等治療。

1.3 療效評價及不良反應判斷標準

依據RECIST標準對客觀緩解率進行評價，即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)。CR和PR在首次評價4周后進行確認。CR+PR為客觀有效率(Objectiveresponse rate，ORR)，CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate，DCR)。不良反應按WHO抗癌藥急性與亞急性不良反應與分級標準評價，分為0～Ⅳ。無進展生存期(progression-free survival，PFS)指從化療開始至疾病出現進展或死亡的時間。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 療效

全部患者接受2個周期以上化療，全組32例患者共接受132個周期化療，中位化療4個周期(2～6個周期)。所有患者均可評價客觀療效，其中CR 3例，PR 14例，SD 9例，PD 6例;ORR為53.1%，DCR為81.3%。隨訪截止到2012年10月，隨訪率100%。中位 PFS 8 個月(95%CI:5.32 ～10.68個月)，見圖1。

圖1 復發轉移性乳腺癌化療后的生存情況

2.2 不良反應

不良反應主要表現為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常、脫發及手足綜合征，見表1。全組無靜脈炎，無腎功能及心臟損傷發生，亦無化療相關性死亡。

表1 長春瑞濱聯合替吉奧治療晚期乳腺癌的不良反應(例)

3 討論

乳腺癌術后輔助化療首選蒽環類和紫杉類藥物，但對兩者均耐藥的復發轉移性乳腺癌治療仍較困難。一般來說，在解救方案中應采用與蒽環類及紫杉類無交叉耐藥且有效的方案，目前尚無標準的治療方案，臨床上推薦的治療藥物有吉西他濱、長春瑞濱、鉑類、卡培他濱等，且聯合治療可能優于單藥［1，2］。長春瑞濱又稱去甲長春花堿，是1種半合成的新一代長春堿類抗腫瘤新藥，通過阻斷微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞停止于有絲分裂中期，是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物，該藥對乳腺癌的療效較好。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，長春瑞濱單藥及聯合用藥總有效率在乳腺癌是46% ～78%［3］。Seidman 等［4］研究長春瑞濱治療復發轉移性乳腺癌的有效率為30%～78%。韓穎等［5］研究長春瑞濱單藥周療方案治療既往應用過蒽環類和紫杉類藥物的晚期乳腺癌，有效率為26%，臨床獲益率為32%。替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，含有替加氟(FT)和2種生化修飾劑--吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)。FT在體內逐漸轉化成氟尿嘧啶(5-Fu)，在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-Fu，CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-Fu分解代謝酶-二氫嘧啶脫氫酶，從而提高來自FT的5-Fu濃度。伴隨著體內5-Fu濃度的升高，腫瘤組織內5-Fu磷酸化產物-5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增加抗腫瘤療效。5-氟核苷酸是造成胃腸道不良反應的主要原因，OXO口服后分布于胃腸道，能夠選擇性抑制乳清酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制5-Fu轉化成5-氟核苷酸，在不影響5-Fu抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道副反應。日本進行的一項Ⅱ期非盲法試驗評價了替吉奧鉀對轉移性乳腺癌的療效和安全性。該試驗共包括108例患者，她們接受以標準劑量方案給藥的替吉奧鉀治療至最多6個療程。結果分別有10例和35例個體獲得完全和部分緩解，總有效率達41.7%;中位存活時間為 872 天［6］。Ito 等［7］一項最新的臨床研究提示替吉奧單藥治療一線失敗的晚期乳腺癌的有效率為6% ～42%。因此，長春瑞濱聯合替吉奧治療晚期乳腺癌可能取得更好的療效，而這方面的研究國內外均少見。

本研究顯示長春瑞濱聯合替吉奧對蒽環類及紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌患者仍然有效，全組32例患者，有效17例(53.1%);疾病控制 26 例(81.3%)。大部分患者臨床癥狀明顯緩解，生活質量提高。該方案耐受性良好，其主要不良反應是骨髓抑制，以白細胞下降為主，Ⅱ～Ⅲ度發生率為46.9%(15/32)，經粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療后均能恢復;Ⅰ～Ⅱ度貧血發生率28.1%(9/32);Ⅰ度血小板下降發生率12.5%(4/32);全組未出現Ⅳ度骨髓抑制。全組大多數患者有不同程度的胃腸道反應，Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐較多見，腹瀉較輕。其他少見的不良反應包括口腔黏膜炎、輕度肝功能異常、脫發及手足綜合征等。

由于本研究病例數較少，觀察時間不長，未能取得總生存期資料，但長春瑞濱聯合替吉奧對蒽環類及紫杉類耐藥的復發轉移性乳腺癌患者有效率較高，且不良反應可耐受，值得臨床進一步探索及推廣。

［1］徐兵河.蒽環類耐藥性乳腺癌的治療策略〔J〕.中華腫瘤雜志，2007，29(4):241.

［2］駱梅青，李錫清.吉西他濱聯合順鉑治療耐藥晚期乳腺癌療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2009，24(6):600.

［3］孫 燕，周際昌主編.臨床腫瘤內科手冊〔J〕.第4版.北京:人民衛生出版社，2006:564.

［4］Seidman AD.Monotherapy options in the management of metastatic breast cancer〔J〕.Semin Oncol，2003，30(2 Suppl 3):6.

［5］韓 穎，李 青，徐兵河，等.長春瑞濱單藥周療方案治療既往應用過蒽環類和紫杉類藥物的晚期乳腺癌臨床觀察〔J〕.癌癥進展，2012，10(3):275.

［6］Saeki T，Takashima S，Sano M，et al.A phase Ⅱ study of S-1 inpatients with metastatic breast cancer-A Japanese trial by the S-l Cooperative Study Group，Breast Cancer Working Group〔J〕.Breast Cancer，2004，11(2):194.

［7］Ito Y，Osaki Y，Tokudome N，et al.Efficacy of S-1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer:cross-resistance to capecitabine〔J〕.Breast Cancer，2009，16(2):126.