卡鉑聯合5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液臨床研究

陳 勇

（浙江省平湖市中醫院腫瘤內科，浙江平湖314200）

·論 著·

卡鉑聯合5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液臨床研究

陳 勇

（浙江省平湖市中醫院腫瘤內科，浙江平湖314200）

目的探討卡鉑聯合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液近期療效及對免疫功能的影響。方法61例惡性腹腔積液患者采用卡鉑聯合5-FU腹腔熱灌注化療，1次/周，完成4次治療評估效果。結果 有效率為80.33%，完全緩解（complete response，CR）率為49.18%。結腸癌、卵巢癌有效率最高均為100.00%，CR率為91.67%和90.00%，明顯高于其他病種（P＜0.01）。治療后外周血及腹腔積液白細胞介素10（interleukin，IL-10）、IL-6水平均顯著降低（P＜0.01），IL-2、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）水平均顯著升高（P＜0.01）。治療后卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KSP）評分均顯著升高（P＜0.01）。結論卡鉑聯合5-FU腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液療效確切，安全性高，對抗腫瘤免疫功能有調節作用，臨床應用價值高。

腫瘤；腹水；卡鉑；氟尿嘧啶

惡性腫瘤腹腔積液是多種晚期腫瘤常見的并發癥 之 一。腹 腔 熱 灌 注 化 療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）自從1980年首次應用以來得到了不斷的發展，應用范圍也逐漸擴大，目前被廣泛用于惡性腫瘤腹膜種植轉移及惡性腹腔積液預防和治療中。本研究采用卡鉑聯合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的IHPC治療61例惡性腹腔積液患者，評價近期治療效果及對患者生存質量和免疫系統功能的影響，探討此法的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年7月—2011年6月我院收治的晚期惡性腫瘤伴惡性腹腔積液患者61例，男性 35例，女性 26例，年齡 45～78歲，平均（57.53±12.35）歲。均經影像學、細胞學檢查及病理學診斷證實符合惡性腹腔積液，其中肺癌10例，胃癌15例，結腸癌12例，卵巢癌10例，肝癌10例，胰腺癌3例，腎癌1例。所有患者卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞50分，預計中位生存期＞2個月，惡性腹腔積液常規利尿治療2周無效，心肺功能、肝腎功能、骨髓造血功能、血常規等檢查無明顯異常，能耐受治療。

1.2 治療方法：所有患者均放置中心靜脈導管行腹腔穿刺置管引流，在2～3d內間斷引流放盡腹腔積液，補充電解質及液體，密切觀察患者生命體征。予地塞米松10mg+卡鉑（美國百時美施貴寶公司生產，批號9K56048）200mg+5-FU（通化茂祥制藥有限公司生產，國藥準字 H22023469）1 000mg+ 1 000mL 42℃的生理鹽水注入，灌注后2～4h內，每15min變換1次體位，以利于藥物在腹腔內的均勻分布，1次/周。4次治療后評價療效。

1.3 研究方法：治療前及最后一次熱灌注化療后2周抽取外周靜脈血和腹腔積液2mL，采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素（interleukin，IL）-10、IL-6、IL-2、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）。治療前及治療后2周評價生存質量。

1.4 評價標準［1］：治療效果，完全緩解（complete response，CR）為腹腔積液消失并持續4周以上；局部緩解（partial response，PR）為腹腔積液減少50%以上并持續4周以上；穩定（stable disease，SD）為腹腔積液減少不足50%或增加小于25%，持續4周；無效（progressive disease，PD）為腹腔積液增加25%以上，癥狀加重。有效率（%）=（CR+PR）/總例數×100%。

1.5 統計學方法：應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較：61例患者均完成4次治療，其中CR 30例（49.18%），PR 19例（31.14%），SD 7例（11.14%），PD 5例（8.20%）。有效率80.33%。其中結腸癌、卵巢癌總有效率最高均為100.00%，CR率為91.67%（11/12）和90.00%（9/10），明顯高于其他病種，余依次為胃癌、肺癌、肝癌。見表1。

表1 卡鉑聯合5-FU對各種癌癥的惡性腹腔積液療效比較Table 1 Effects of carboplatin and 5-FU on malignancy ascites in various cancers

2.2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關因子水平比較：治療后外周血及腹腔積液IL-10、IL-6水平均顯著降低（P＜0.01），IL-2、IFN-γ水平均顯著升高（P＜0.01），見表2。

表2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關因子水平比較Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

表2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關因子水平比較Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

IL-10：interleukin-10；IL-6：interleukin-6；IL-2：interleukin-2；IFN-γ：interferon-γ

Time Peripheral blood IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Ascites IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Before therapy 53.27±9.37 50.68±8.68 20.57±5.37 25.48±7.46 64.46±10.68 53.85±8.48 22.67±6.82 29.78±7.43 After therapy 13.26±2.86 24.77±7.43 87.49±11.78123.78±14.73 22.78±5.93 27.82±6.44 105.38±13.97 174.32±16.97 t 5.893 4.892 6.483 8.676 6.124 5.312 6.935 9.462 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 治療前后生活質量比較：治療前KSP評分為（59.37±4.47）分，治療后KSP總分升高0～9分7例（11.48%），升高10分17例（27.87%），升高20分32例（52.46%），降低 5例（8.20%），平均（71.64±8.47）分，顯著高于治療前（t=5.392，P＜0.01）。

2.4 不良反應：本組患者腹腔灌注前后動態復查肝腎功能，均未見明顯異常。33例（54.10%）出現輕度不良反應，其中骨髓抑制15例（均為Ⅰ～Ⅱ度），胃腸道反應18例，均經對癥處理后緩解。無腹部感染、腹痛、腸粘連及腸梗阻等并發癥發生。

3 討 論

IHPC是利用不同細胞對溫度敏感度的不同，采用較高溫度的化學液灌注腹腔，高溫對腫瘤細胞直接殺傷，起到凝固劑的作用；加溫后癌細胞對化療藥物的敏感度增強，產生對腫瘤細胞殺傷的協同作用，并能保持較持久的恒定、高濃度的藥物濃度；同時灌注液對腹腔起到機械沖洗的作用；并且由于較少進入血液循環，不良反應較少［2-4］。

研究顯示在化療藥液溫度達到39℃后，化療藥物抗癌效果隨溫度上升而增強，當達到43℃時則可能出現機體正常組織的熱損傷，會導致腸粘連、梗阻、壞死等嚴重并發癥［5］。卡鉑與5-FU是兩類作用機制不同的抗腫瘤藥物，無交叉耐藥，聯合應用有協同作用，而聯合熱灌注化療有效率可達80%［6］。本研究采用42℃化療藥物灌注腹腔，經4次治療后，有效率為80.33%，CR率為49.18%，與文獻報道結果相似［4］，高于不加溫單純腹腔內灌注化療效果［7］。其中，對于結腸癌、卵巢癌引起的惡性腹腔積液的有效率達100.00%，CR率也均達到90.00%以上，說明此兩種惡性腫瘤細胞對熱灌注化療更為敏感，考慮與癌細胞類型不同有關。本組不良反應以輕度骨髓抑制和胃腸道反應為主，無腸道損傷的病例，所有患者均順利完成全部治療。本研究中大多數患者KSP評分顯著提高，27.87%升高10分，52.46%升高20分。

機體主要通過主導對細胞具有殺傷作用的細胞免疫殺傷腫瘤細胞，而輔助性T細胞（Th細胞）對免疫系統具有重要的調節作用，其中Th1細胞主要通過釋放IL-2、IFN-γ等細胞因子介導細胞免疫，Th2細胞則通過分泌IL-10、IL-6等細胞因子介導體液免疫。惡性腫瘤導致Th1/Th2的動態平衡狀態被打破，出現Th1向Th2漂移的現象，使細胞免疫功能被抑制［7］。本研究顯示，治療后IL-10、IL-6顯著下降，而IL-2、IFN-γ顯著升高，提示Th1向Th2漂移的狀態得到糾正，細胞免疫功能得到恢復，可能與熱灌注化療的腫瘤殺傷作用，腫瘤細胞的免疫抑制作用減弱，Th1被激活有關。

綜上所述，卡鉑聯合5-FU腹腔灌注治療惡性腹腔積液近期療效顯著，有效率和CR率較高，生存質量顯著改善，不良反應輕，且對免疫系統具有調節作用，有利于機體恢復抗腫瘤免疫能力，進一步提高腫瘤的治療效果。此法操作簡單，安全性高，是治療惡性腹腔積液的理想方法。

［1］SEIKE M，MAETANI I，SAKAI Y.Treatment ofmalignant ascites in patients with advanced cancer：peritoneovenous shunt versus paracentesis［J］.JGastroenterol Hepatol，2007，22（12）：2161-2166.

［1］SIDERIS L，MITCHELL A，DROLET P，et al.Surgical cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis arising from the appendix.［J］.Can JSurg，2009，52（2）：135-141.

［3］VAIRA M，CIOPPA T，D'AMICO S.Treatment of peritoneal carcinomatosis from colonic cancer by cytoreduction，peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）［J］.In Vivo，2010，24（1）：79-84

［4］YANG XJ，HUANG CQ，SUO T.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival ofpatientswith peritoneal carcinomatosis from gastric cancer：final results of a phaseⅢ randomized clinical trial［J］.Ann Surg Oncol，2011，18（6）：1575-1581.

［5］崔書中，巴明臣，唐鴻生.腹腔熱灌注化療技術方法變遷及展望［J］.中華臨床醫師雜志：電子版，2011，5（7）：2039-2042.

［6］馮強，袁興華，鄭朝旭.胃腸道腫瘤術中腹腔熱灌注化療臨床研究［J］.中國醫刊，2011，46（7）：30-32.

［7］楊孟祥，孫桂明.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶腹腔灌注治療結腸癌難治性腹腔積液的療效［J］.腫瘤，2009，29（10）：1016-1017.

（本文編輯：劉斯靜）

CLINICAL STUDY OF INTRAPERITONEAL HYPERTHERM IC PERFUSION CHEMOTHERAPY BY CARBOPLATIN AND 5-FLUOROURACIL IN TREATMENT OF MALIGNANT ASCITES

CHEN Yong
（Department of Oncology，Traditional Chinese Medical Hospital of Pinghu City，Zhejiang Province，Pinghu 314200，China）

Objective To explore the short-term efficacy and effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy（IHPC）of carboplatin and 5-fluorouracil（5-FU）on immunologic function in the treatment ofmalignant ascites.M ethods Carboplatin and 5-FU were used in IHPC in 61 patients once a week，the effectswere evaluated after 4 weeks treatment.Results The effective rate was 80.33%，the complete response（CR）rate was 49.18%.The effective and CR rate of colon cancer and ovarian cancer were higher than others（P＜0.01）.The level of interleukin-10（IL-10），IL-6 in peripheral blood and malignant ascites were significant decreased（P＜0.01）.The level of IL-2，interferon-γ（IFN-γ）in peripheral blood andmalignantasciteswere significant increased（P＜0.01）.The Karnofsky performance status（KSP）was significant increased（P＜0.05）.Conclusion IHPC of carboplatin and 5-FU in treatment of malignant ascites were effective and safe，and could regulate the antineoplastic immune function with a good clinical application value.

neoplasms；ascites；carboplatin；fluorouracil

R442.5

A

1007-3205（2013）03-0270-03

2012-02-28；

2012-04-24

陳勇（1974-），男，湖北咸寧人，浙江省平湖市中醫院主治醫師，醫學學士，從事腫瘤內科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.008