系統性紅斑狼瘡患者肺動脈壓與腎功能損害程度的相關性研究

梁碧榮，周林海，向 馗，陳 斌

（1.浙江省溫州市中西醫結合醫院影像科，浙江溫州325000；2.溫州醫學院附屬第一醫院心內科，浙江溫州325000；3.武漢理工大學自動化學院模式識別教研室，湖北武漢430070）

·論 著·

系統性紅斑狼瘡患者肺動脈壓與腎功能損害程度的相關性研究

梁碧榮1，周林海2，向 馗3，陳 斌2

（1.浙江省溫州市中西醫結合醫院影像科，浙江溫州325000；2.溫州醫學院附屬第一醫院心內科，浙江溫州325000；3.武漢理工大學自動化學院模式識別教研室，湖北武漢430070）

目的研究系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）與腎功能損害程度的相關性，篩選預測肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）的相關指標。方法 回顧性分析2007年12月—2009年12月溫州醫學院附屬第一醫院住院患者67例，男性4例，女性63例，根據有無PAH分為2組，診斷為SLE合并PAH的患者32例作為病例組，診斷為SLE而不合并PAH的患者35例為對照組，比較2組PAP和腎功能，并做PAH與腎功能的Pearson分析與ROC曲線分析。對各個研究因素采用逐步引入——剔除法，建立線性回歸模型。結果選取評價腎功能的常用指標血肌酐、血尿素氮、血尿酸及24h尿蛋白定量作為預測因素，其與PAP的關系分別是，血肌酐與PAP壓呈線性關系（P＜0.01），24h尿蛋白定量與PAP呈線性關系（P＜0.01），血尿酸、血尿素氮與PAP不呈線性關系（P＞0.05）。將血肌酐、24h尿蛋白定量、血尿酸、血尿素氮納入到線性回歸模型分析，得到線性回歸方程Y=21.460+0.136X1+1.422X2（Y代表肺動脈收縮壓，X1代表血肌酐，X2代表24h尿蛋白定量）。結論血肌酐和24h尿蛋白定量是SLE患者腎功能損害并發PAH的危險預測因素，一旦發現腎功能損害，要盡早進行心臟彩色多普勒檢查，早期發現和早期治療有利于病情控制和改善預后。

紅斑狼瘡，系統性；高血壓，肺性；腎功能不全

肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是 系 統 性 紅 斑 狼 瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的一個極其重要的并發癥。在韓國，PAH是導致 SLE患者死亡的第3大原因［1］。Quadrelli等［2］做了90例不同病程SLE的尸體解剖發現肺部病變是引起SLE患者死亡的重要原因。SLE患者的PAH臨床表現不明顯或者根本就無表現，據報道只有5%～14%患者在臨床上有PAH的表現［2］。目前狼瘡腎炎、腎衰竭引起的PAH報道較多，但SLE相關的PAH與腎功能損害程度的相關性鮮有報道。本研究采集腎功能損害的有效指標血肌酐、血尿素氮、血尿酸和24h尿蛋白定量，重點研究 SLE患者肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）與腎功能損害程度相關關系，篩選預測PAH的相關指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選取2007年12月—2009年12月溫州醫學院附屬第一醫院的住院患者67例。根據有無PAH分為2組，診斷為SLE合并PAH的患者32例作為病例組，診斷為SLE而無合并PAH的患者35例為對照組。病例組男性2例，女性30例（男∶女=1∶15），年齡29～52歲，平均（36.7± 11.6）歲；對照組男性2例，女性33例（男∶女=1∶16.5），年齡17～49歲，平均（31.9±12.3）歲，患者診斷明確，資料完整。SLE的診斷根據美國風濕協會（American Rheumatism Association，ACR）修訂標準，PAH采用歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）2004年診斷指南規定的標準［3］，即心臟彩色多普勒超聲測量肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，SPAP）高于30 mmHg。排除SLE患者合并先天性心臟病、門靜脈高壓、肺靜脈閉塞、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病等。所有患者臨床資料均在入院1周內獲取。對PAP與腎功能損害程度進行相關分析。SLE患者病例組與對照組基本臨床資料相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法：實驗室檢查，所有患者入院1周內接受血生化檢查，重點觀察腎功能包括血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿酸（blood uric acid，BUA）及24h尿蛋白定量（24-hour urinary protein，24hPro）。超聲多普勒檢查，采用SONOS 5500，2.5MHz和3.2MHz脈沖探頭，根據美國超聲協會的指南測量心臟的SPAP。SPAP采用超聲心動圖三尖瓣反流最大流速的測量，利用改良的伯努利公式得到三尖瓣跨瓣壓力差△P=4V2（V是心臟收縮期三尖瓣血流最大流速），SPAP=△P+10mmHg，PAH定義為收縮期SPAP≥30mmHg。

1.3 統計學方法：應用SPSS17.0統計軟件分析數據。計量資料以±s表示，成組設計資料比較采用t檢驗；PAP與腎功能預測因素的關系進行Pearson分析；24hPro和血肌酐的敏感度和特異度比較采用ROC曲線分析；PAP與腎功能損害程度關系建立線性回歸方程。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組PAP比較：對照組平均PAP明顯低于病例組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 2組腎功能比較：病例組SCr、BUN、BUA及24hPro明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 SLE患者肺動脈高壓和非肺動脈高壓組腎功能損害比較Table 1 Comparison of im paired renal function of pulmonary hypertension group and non-pulmonary hypertension group in SLE patients（xˉ±s）

2.3 SLE患者PAP與腎功能Pearson分析：Pearson相關分析顯示，PAP與SCr、BUN、BUA、24hPro有密切關系（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

表3 2組不同肺動脈壓SLE患者的肺動脈壓和腎功能Pearson相關分析Table 3 Pearson analysis of pulmonary artery pressure and function renal in SLE patientsw ith different pulmonary artery pressure

2.4 SLE患者24hPro與SCr的ROC曲線分析：Pearson分析顯示，在腎功能4項指標中，24hPro和SCr對PAP的預測占主導地位，對其進行ROC曲線分析，研究證實24hPro和SCr對判斷PAH都有意義（P＜0.01）。當24hPro達到0.15g/24h，其敏感度為84.4%，特異度為63.9%，ROC曲線下面積為0.734（95%CI，0.606～0.861）；SCr達到97mmol/L，敏感度為53.4%，特異度為94.5%，SCr ROC曲線下面積為 0.818（95%CI，0.711～0.925）。在24hPro與SCr判斷SLE患者PAH的比較中，24hPro比SCr略敏感，但SCr比24hPro特異度略高。

2.5 SLE患者PAP與腎功能相關指標線性回歸分析：對SCr、BUN、BUA和24hPro進行線性回歸分析，發現PAP與SCr（P＜0.01）和24hPro有密切線性關系（P＜0.01），與 BUA、BUN無線性關系（P＞0.05），綜合可以得到如下線性回歸方程式，Y= 21.460+0.136X1+1.422X2（X1代表SCr，X2代表24hPro）。

3 討 論

PAH是SLE的一個嚴重并發癥，一旦患者診斷SLE并發PAH，不但給社會家庭帶來嚴重的經濟負擔，而且給患者帶來沉重的精神壓力，由于SLE并發PAH起病隱匿，診斷困難，目前尚缺乏確切有效的治療手段，一旦SLE確診并發PAH，預后差，病死率高。因此，早期發現、早期預測就顯得非常重要。PAH診斷及篩查的手段包括胸部X線、心電圖、肺功能檢測、心臟彩色超聲心動圖檢查（ultrasonic cardiography，UCG）、右 心 導 管（right cardiac catheterization，RCC）等。其中RCC檢查能夠獲得準確的肺血流動力學信息，也是目前診斷PAH的金指標。但由于RCC為有創性檢查，患者接受程度及檢查的潛在風險等都使其臨床應用受到較多限制。UCG利用三尖瓣反流最大流速估測肺動脈收縮壓，診斷PAH的敏感度優于胸部X線和心電圖，并且能夠評價患者右心結構和功能，值得在臨床上應用推廣。國內外學者對UCG與RCC檢查進行對比觀察，發現利用三尖瓣反流壓差法估測PAH具有較高的準確性，即根據改良的伯努力方程得到三尖瓣反流壓差，加上臨床估計的右心房壓得出右心室收縮壓，在無肺動脈口狹窄時，此值近似于肺動脈收縮壓。此法與RCC檢查結果相關性很高，敏感度達83.3%～90.0%，特異度達75%［4］，本法的準確性與操作者經驗關系較大，實際應用時應予注意。Chung等［5］在行多普勒超聲檢測時從靜脈內注射生理鹽水增強對照而進一步提高了三尖瓣反流壓差法的敏感度。當然，確診PAH的時候RCC是不可取代的。

SLE相關PAH的腎功能損害的發病機制目前尚不清楚，狼瘡腎炎和腎衰竭發現的PAH，一般認為肺小動脈內皮損傷引起自身穩定狀態失衡，表現為血管收縮和舒張及生長刺激和抑制因子之間失衡，導致血管（以微血管為主）重塑，產生PAH。微血栓形成、免疫復合物沉積、炎癥、血管痙攣、低氧血癥等其他因素可使肺毛細血管床面積減少，促進和加重PAH。SLE相關PAH的臨床及尸檢常常發現

血管內皮損傷和肺微血栓形成，原位血栓形成可能比血栓栓塞更常見，更重要。此外，肺間質疾病、心臟瓣膜病、血液高凝狀態、肺血栓形成或血栓栓塞等是SLE最常見的并發癥，在某種程度上也參與了SLE相關PAH的發生。SLE患者的抗原抗體復合物沉積或抗體、炎癥、血管痙攣除了引起肺部毛細血管病變外，還可以結合于腎小球濾過膜導致了腎小球病變，并常可累及或伴隨腎小管間質的損害，而腎小管間質病變通過管球反饋機制能進一步加重腎小球的損傷，從而引起腎小球及腎小管的雙重損害［6-9］。SLE患者PAH與腎功能損害有密切關系。本研究將評價腎功能的常用指標SCr、BUN、BUA及24hPro 4個作為預測因素，發現SCr、24hPro與PAP呈線性關系，并且存在一定的量化關系：Y= 21.460+0.136X1+1.422X2（X1代表SCr，X2代表24hPro）。BUA、BUN與PAP無線性關系。2003年在威尼斯舉行的第三次世界衛生組織會議將PAH分為5類，其中結締組織病相關PAH屬于第l類（膠原血管病所致）。已發現PAH是許多疾病預后不良及死亡的主要原因。在Urowitz等［10］在長期隨訪中發現38%的SLE患者的死亡是由PAH引起的，支持本研究結論。美國胸科醫師協會建議一旦SLE患者有胸痛，除常規檢查外，還應包括胸片、心電圖和超聲檢查來排除患者是否有PAH［11］。目前SLE相關PAH的發病率尚無完善數據，國內一項有關SLE肺部病變的大樣本調查研究顯示，525例SLE患者PAH的檢出率為9.8%，僅次于胸膜炎和肺間質病變［12］。目前有關PAH與腎功能損害程度的關系研究甚少。24hPro一直是診斷病理性蛋白尿的金標準，尿蛋白的出現比較早且持續時間很久，幾乎延續SLE的早、中、晚各期。SCr是目前公認的評價腎臟功能損害的重要指標，在腎功不全時其數值出現上升，其可反映腎功能受損程度。一旦發現SCr和或24hPro升高的情況，應該引起高度重視，考慮PAH。而在臨床上，PAH的臨床表現不典型或被其他癥狀掩蓋，不易引起臨床醫務工作的重視，PAH嚴重影響預后，合并PAH的SLE患者5年生存率大大降低［13］。嚴重患者如未能進行心肺移植，多于2～5年死于進行性心肺功能衰竭［5］。判斷腎功能損害的有效指標一旦升高，應高度重視檢查，判斷早期PAP的變化。本研究結果提示SLE患者的PAP與SCr和24hPro密切關系。對于SLE患者有SCr和（或）24hPro升高的征象要盡早進行心臟彩色多普勒檢查，早期診斷PAH等肺部并發癥，可使這部分患者得到早期治療，改善預后。本研究中大部分是女性患者，結果應用于男性是否適合還不確定。同時由于到目前為止，能夠收集確診的患者少，樣本數量不大，今后還需要大樣本、多中心數據的研究。SLE伴發PAH臨床表現非特異，病情進展快，治療困難，2年內病死率大于50%。因此，無論是呼吸科、心內科還是免疫科醫師都要提高對這類疾病的認識，早期發現，早期預防，早期治療。由于本文為回顧性研究，故結果可能存在一些偏差，有待今后前瞻性研究進一步證實。

［1］KIM WU，MIN JK，LEE SH，et al.Causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus：a single center retrospective study［J］.Clin Exp Rheumatol，1999，17（5）：539-545.

［2］QUADRELLI SA，ALVAREZ C，ARCE SC，et al.Pulmonary involvement of systemic lupus erythematosus：analysis of 90 necropsies［J］.Lupus，2009，18（12）：1053-1060.

［3］BADESCH DB，ABMAN SH，AHEAM GS，et al.Medical therapy for pulmonary arterial hypertension：ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2004，126（1）：35-62.

［4］TOUMA Z，UROWITZMB.Syatemic lupus erythematosus disease activity index 2000 responder index 50：sensitivith to response at 6 and 12 months［J］.JRheumatol，2012，18（3）：54-60.

［5］CHUNG SM，LEE CK，LEE CY，et al.Climical aspects of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus and in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.JRheumatol，2006，25（6）：866-872.

［6］NAKHOUL F，YIGLA M，GILMAN R，et al.The pathogenesis of pulmonary hypertension in haemodialysis patients via arteriovenous access［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20（8）：1686-1692.

［7］CEFLE A，INANC M，SAYARLIOQ LW，et al.Pumonary hypertension in system lupus erythematosis relationship with antiphospholipid antibodies and servere disease outcome［J］.Rheumatol，2011，31（2）：183-189.

［8］FISHMAN AP.Primary pulmonary arterial hypertension：a look back［J］.JAm Coll Cardiol，2004，43（12）：2-4.

［9］SASAKIN，KAMATAKIA，SAWAI T.A histopathological study of pulmonary hypertension in connective tissue disease［J］.Allerqol Int，2011，60（4）：411-417.

［10］UROWITZMB，GLADMAN DD，IBANEZ D，et al.Evolution of disease burden over five years in amulticenter inception systemic lupus erythematosis cohort［J］.Arthritis Care Res，2012，64（1）：132-137.

［11］JOHNSON SR，GRANTON JT.Pulmonary hypertension in system sclerosis and systemic lupus erythematosus［J］.Eur Respir Rev，2011，20（122）：277-286.

［12］郭強，顧越英，黃文群，等.系統性紅斑狼瘡525例肺部病變的調查［J］.中華風濕病學雜志，2004，8（6）：363-366.

［13］RUIZ-IRASTORZA G，GARMENDIA M，Villar I，et al.Pumonary hypertension in systemic lupus srythmatosis：precalence，predictors and diagnosis strategy［J］.Autommunity Reviews，2012，16（5）：1291-1297.

（本文編輯：劉斯靜）

THE CORRELATION BETWEEN PULMONARY ARTERY PRESSURE AND THE RENAL IMPAIRMENT IN SYSTEM IC LUPUS ERYTHEMATOSUS

LIANG Birong1，ZHOU Linhai2，XIANG Kui3，CHEN Bin2
（1.Department of Radiology，Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Zhejiang
Province，Wenzhou 325000，China；2.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital ofWenzhou Medical College，Zhejiang Province，Wenzhou 325000，China；3.Department of Pattern Recognition，
School of Automation，Wuhan University of Technology，Hubei Province，Wuhan 430070）

Objective To study the correlation between pulmonary artery pressure（PAP）and the renal impairment in systemic lupus erythematosus（SLE），and to select the pulmonary artery hypertension（PAH）related predictive factors.M ethods Sixty-seven patients with SLE from December 2007 to December 2009 in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College were analyzed retrospectively.The patientswere divided into two groups，group1：SLE with PAH（32 cases），group2：SLE without PAH（35 cases）.Analysis was based on course of disease to compare the renal function and pulmonary artery pressure（PAP）between the two different groups.Renal function，serum creatinine（SCr），blood urea nitrogen（BUN），blood uric acid（BUA）and 24-hour urinary protein（24hPro）were measured and compared between two groups.Then Pearson analysis was performed between PAP and renal function.A case-control study was analyzed retrospectively among two groups.A linear regression

lupus erythematosus，systemic；hypertension pulmonary；renal insufficiency

R593.241

A

1007-3205（2013）03-0298-04

2012-08-06；

2012-11-02

國家自然科學基金（61101022）

梁碧榮（1975-），女，湖北武漢人，浙江省溫州市中西醫結合醫院主治醫師，醫學碩士，從事醫學影像學診斷研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.018

model was selected as predictive factors.Results SCr，BUN，BUA and 24hPro were selected as predictive factors.PAPwas linearly correlated to 24hPro（P＜0.01）and SCr（P＜0.01）in the patients with SLE.However，there were no linear relationship between PAP and BUA（P＞0.05）and between PAP and BUN（P＞0.05）.SCr，24hPro，BUA，and BUN were included into the linear regressionmodel to analyze，then the relationship between the PAP with SCr and 24hPro was：Y=21.460+0.136X1+ 1.422X2（Y：PAP；X1：serum creatinine；X2：24-hour proteinuria）.Conclusion SCr and 24hPro were predictive factors for PAH in the patientswith SLE.It is important to undergo Doppler echocardiography examination once renal damage is found tomake diagnosis of PAH at the early stage.