發達國家及地區罕見病/罕用藥界定策略分析

李春瀟謝婧胡欣

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016；2衛生部北京醫院臨床藥理室，北京100730）

發達國家及地區罕見病/罕用藥界定策略分析

李春瀟1，2謝婧1，2胡欣2

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016；2衛生部北京醫院臨床藥理室，北京100730）

目的：通過廣泛研究發達國家及地區罕見病/罕用藥政策，為我國相關政策制定提供參考。方法：應用文獻研究法對發達國家及地區罕見病政策進行檢索，發達國家及地區的篩選標準為聯合國開發計劃署發布的人文發展指數。結果和結論：多數發達國家及地區對罕見病制定了專門政策，各國罕見病界定策略大體分成三類：依照患病人數確定；依照發病率確定；無定量界定，接受民間自發呈報罕見病。罕見病/罕用藥制定過程需綜合考慮其自身社會發展程度、罕用藥可及性、人口因素。人口較多的國家傾向采用患病人數作為定量標準界定罕見病，建議我國適當借鑒并采納。

罕見病；罕用藥；人口；人文發展指數

罕見疾病簡稱罕見病，又稱孤兒病、罕見遺傳病，常見特點為：遺傳相關、嚴重影響生活質量、生命預期較短。世界衛生組織（WHO）定義，發病率為0.65‰～1‰的疾病可稱為罕見病，目前已確認的罕見病近6 000種。我國部分專家建議，成人發病率低于1/500 000；兒童發病率低于1/10 000，可認定為罕見病[1]。藥物是治療罕見病的常用手段，人們通常將用于治療、診斷、預防罕見疾病或罕見狀態的藥物、疫苗、診斷試劑等稱為罕用藥。罕用藥的消費人群有限，獲益預期較低，制藥企業不愿開發或經營，罕用藥因此又得名孤兒藥。20世紀80年代，罕用藥可及性問題受到關注，罕見病/罕用藥政策已經成為體現國家公民健康權益的舉措，是國家衛生政策必須考慮的部分。

我國罕用藥幾乎依賴進口，罕見病患者現狀堪憂，加上我國人口眾多，疾病譜復雜；醫藥企業無心關注罕見病種藥物研發與生產；我國尚未定義罕見病，也未出臺相應法規。上述國情構成我國罕見病認定和扶持政策制定環節的挑戰，因此廣泛借鑒主要發達國家及地區罕見病管理經驗對我國具有重大意義。本文擬對國民健康水平、經濟發展水平皆優的發達國家及地區的罕見病/罕用藥界定策略進行匯總，以此作為借鑒。

本文借助人類發展指數（Human Development Index，HDI）作為篩選國民健康水平、經濟發展水平皆優國家及地區的標準。HDI由聯合國開發計劃署（UNDP）設計發布，是用以衡量各國社會經濟發展程度的指標體系，HDI根據平均預期壽命、識字率、國民的教育和生活水平賦權重計算出[2]。1990年以來，UNDP每年都發布世界各國的HDI，HDI可以一直作為國家綜合發展水平的判斷標準，支持國家間比較，在全球范圍內頗有影響[3]。

1 資料與方法

1.1 信息檢索

信息源：高HDI國家及地區出臺相關罕見病政策，以及政府、藥監部門、社會保險部門發布與罕見病或罕用藥界定有關的網絡資源和紙質材料；公共檢索引擎提供的相關資源鏈接。

以“（Rare/orphan＋disease/disorder/condition）”、“罕見病”、“罕有遺傳病”；“（Orphan drug/orphan medicine/orphan medical product）”、“罕用藥”、“孤兒藥”作為檢索詞，進行單獨或聯合檢索；檢索語言：英語、漢語簡體、漢語繁體。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①《人文發展報告 2011》[4]中HDI排序前15位國家及地區公布的罕見病政策，入選國家及地區依序分別為：挪威、澳大利亞、荷蘭（歐盟）、美國、新西蘭、加拿大、愛爾蘭（歐盟）、列支敦士登、德國（歐盟）、瑞典（歐盟）、瑞士、日本、香港、冰島（歐盟）、韓國；

②上述國家及地區中罕見病和罕用藥界定政策；

③政策發布時間為1980年至今。

1.2.2 排除標準 ①《人文發展報告2011》公布的HDI排序前15位之外的國家及地區公布的罕見病政策；

②《人文發展報告2011》公布的HDI排序前15位之內國家及地區，但其相關材料語言不通，且無英語、漢語譯本；

③公共搜索引擎提供信息或鏈接，但信息可信性差（不可追溯、非官方權威網站發布、第三方評論）。

1.3 資料提取與可信性評價

依據《人文發展報告2011》初步提取HDI排名前15位的國家及地區，由2名研究者獨立檢索閱讀資料并提取相關信息，對提取的信息存有不同看法時通過協商達成一致。

為保證檢索信息的充分和可信，對信息進行可信性分級：①一級：研究范圍內政府或聯合體常務部門制定和發布的通知、聯邦（省、州）政府發布的政策通知、國家醫藥衛生監管機構官方主頁發布的信息、國家保險機構官方主頁發布的信息；②二級：研究范圍內國家及地區主要的罕見病相關非政府組織（NGO）發布的通知或執行文件、研究范圍內國家及地區政府發布材料中轉述的他國罕見病政策、科研文獻（同行評議）中對于相關國家及地區政策的客觀評論；③三級：國家或地區權威報紙發布信息、各種論著書籍。

2 結果與分析

研究初期依據研究納入和排除標準，對HDI前15位國家及地區進行信息初篩，簡要信息見表1。依據資料可信性評價原則展開檢索和匯總。

各國經過匯總，罕見病/罕用藥界定策略大致可歸納為3種類型：①使用病例數界定罕見病；②使用發病率界定罕見病；③定性描述罕見病。

表1 檢索結果簡表

2.1 使用病例數界定罕見病

以病例數界定罕見病/罕用藥的代表國家及地區是美國、挪威、澳大利亞、日本、韓國。

美國是最早對罕用藥進行界定的國家，始于1981年。最初美國P.L.97-414法案規定，眾多疾病例如亨廷頓綜合征、Lou Gehrig綜合征等，僅影響少部分美國公民，可認為罕見。適用于罕見疾病的藥物即稱為罕用藥，藥物的微薄收益不敷研發投入，政府需要對此類藥物研發給予激勵。后經過 1984、1985年的兩次修訂[5]，該法案已十分健全，罕用藥新增限定條件為：適應證為美國國內發病人數少于20萬例的疾病；美國國內發病人數超過20萬例，但該藥品在美國的銷售額根本不可能抵償該藥品研發和上市的成本[6]。

《罕用藥法案》是美國最成功的法案之一，在其推動下世界開始關注罕用藥研發。高HDI國家及地區中，挪威、澳大利亞、日本、韓國也借鑒了其定義策略。挪威定義病例數低于100即為罕見病[7]。澳大利亞于1998年修訂“Therapeutic Goods Regulation 1990”，加入對罕用藥的界定[8]，雖然大部分為定性要求，但對于疫苗和體內診斷試劑產品，須證明使用患者少于2 000人/年。日本的罕用藥需要達到 Article 77-2《藥事法（Pharmaceutical Affairs Law）》要求，適用患者數低于5 000人，并且醫療需求較高，研發成功可能性較高[9]。韓國2003年頒布罕用藥法案，推動研發的政策與美國相似，罕見病方面要求病例數不大于2萬[10]。

2.2 使用發病率界定罕見病

以發病率界定罕見病的代表國家是上述歐盟成員國、新西蘭。

2000年歐盟出臺罕用藥法案（141/2000 EC），其中規定罕見病為與遺傳有關、致命性或為慢性消耗性疾病，通常其發病率較低，需要給予特別關注，按照歐盟指導意見，在歐盟地區內其發病率低于0.5‰即為罕見病。罕用藥為適用于罕見病的藥物[11]。上述高HDI歐盟成員國原則上均采納歐盟意見[12-13]，但是也可適當結合國情進行細化，如瑞典罕見病發病率限制為 1/10 000[14]。新西蘭雖屬大洋洲，但卻采納歐盟定義模式，定義發病率低于1/2 000者即可為罕見病[15]。

此外，雖然目前加拿大政府對罕見病的界定尚無定論，但是該國部分省份及有影響力的非政府組織采用發病率界定罕見病。Alberta省確定，罕見病發病率低于1/50 000或者患者數低于50；Ontario省確定，發病率為1/100 000至1/150 000的疾病可稱為罕見病；非政府組織加拿大罕見病組織（The Canadian Organization for Rare Disorders）認為罕見病的發病率應低于1/2 000[16]。

2.3 將特異病種定義為罕見病

我國香港地區的罕見病界定策略是將特異病種定義為罕見病。

香港對于罕見病及罕用藥并未確定實質定義，通常稱類似疾病為“罕有遺傳病”。罕見病主要是民間自發呈報，代表性的組織為“香港黏多糖癥暨罕有遺傳病互助小組”。在接到民間呈報后，醫院管理局組織相關專業人員就藥物有效性、經濟性展開系統評價，而后統一報由特別行政區商定。香港特別行政區當局自2008年度起向醫院管理局提供額外撥款一千萬元，資助罕有遺傳性溶酶體病患者進行特定激素替代藥物治療[17]，至2010年制定 《2010-11年度政府財政預算案》，首次將6種罕用藥納入《醫院藥品目錄》，品種分別為拉羅尼酶、艾度硫酸酯酶、加硫酶、阿糖苷酶α、阿加糖酶β、伊米苷酶，行政區對上述品種使用費用實行大額減免[18-19]。

3 討論

3.1 高HDI國家及地區罕用藥社會保障政策缺位原因探討

就現有資料，除列支敦士登由于語言不通的原因無法確證外，仍有部分國家及地區罕用藥界定政策存在缺位，原因可能是多方面的，由于概念界定直接關系罕用藥研發激勵措施，因此如果該國新藥創制能力強或罕用藥可及性較好，則無需界定。以加拿大為例，在美國出臺《罕用藥法案》后，加拿大即開始關注罕用藥研發相關政策，但是1997年加拿大政府拒絕建立罕用藥政策，其原因是63%的美國罕用藥都可以在加拿大國內獲得，而且現有法律條件并未限制罕用藥開發[20]。

3.2 發達國家及地區罕見病/罕用藥的界定策略與其國情相關

文中發達國家及地區篩選標準為HDI，其參考收入水平、期望壽命和教育程度這三個指標，可以較為全面反映一國富裕程度、健康水平。但是罕見病政策同樣與該國人口直接相關，因此有必要補增各國人口信息，以對各國罕見病界定進行綜合分析（見表2）。

表2 發達國家及地區國情及罕見病界定對比

采用病例數或發病率界定罕見病的國家及地區HDI排序均值接近，分別為6.8和8，但是人口數量差異巨大，均值相差近4倍（103.6/19.1）。由此可見，人口數量與國家及地區罕見病界定政策有關，即如果富裕程度相當，人口數量大的國家及地區傾向于以病例數界定罕見病。

香港地區的情況較為特殊：其HDI與日、韓、冰島相似，人口眾多而且同源性強，香港人口中超過90%都是華人，其中祖籍廣東華人占據大部分。由此推測，將特異病種定義為罕見病的策略的必備要素是人口學特征相似。

綜上所述，高HDI國家及地區通常會設置罕見病界定策略，在富裕程度和健康水平相似的情況下，人口多少通常影響界定策略的制定，人口大國更傾向選擇以病例數定義罕見病。此外對于人口學特征相似、疾病譜相對簡單的地區可以定義特異的病種為罕見病。

4 結語

罕見病的界定是建立在一定國家及地區富裕程度上的行為，文中涉及的HDI國家及地區都建立或擬定了罕見病政策。上述國家及地區對罕見病/罕用藥的界定方面存有差異，人口基數大的發達國家及地區普遍采用患病人數作為罕見病認定標準。將特異病種作為罕見病的策略可能僅適用于人口學特征相對簡單的地區。

與國際上高HDI國家及地區相比，人口多、底子薄的現狀是我國罕見病界定工作的最大挑戰。高HDI國家及地區代表著未來我國健康領域的前進方向。我國需要在廣泛研究的基礎上，以科學發展觀的理念為指導，合理制定相關政策，保證罕見病患者有藥可醫。

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[6] FDA.Orphan Drug Act Excerpts[EB/OL].（2011-10-19)[2012-02-09].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/SignificantAmendmentstothe-FDCAct/OrphanDrugAct/default.htm.

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[19] 香港政府財政司.2010-11財政年度政府財政預算案[Z/OL].（2010-02-24）[2012-01-23].http：//www.budget.gov.hk/2010/chi/ speech.html

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[29] National Bureau of Statistics of China.Communiqué of the National Bureau of Statistics of People’s Republic of China on Major Figures of the 2010 Population Census[1]（No.1)[EB/OL].（2011-04-28)[2012-04-27].http：//www.stats.gov.cn/english/newsandcomingevents/t20110428_402722244.htm.

Analysis of Definition of Rare Diseases and Orphan Drugs in Developed Countries

Li Chunxiao1，2，Xie Jing1，2，Hu Xin2
（1 School of Business of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 Department of Clinical Pharmacology of Beijing Hospital of MoH，Beijing 100730）

Objective:To study the policies about rare diseases or orphan drugs in developed countries so as to provide a reference for the establishment of relative policies in China.Methods:Literature studies were conducted through retrieving the policies about rare diseases or orphan drugs in developed countries.The Human Development Index issued by the UN Development Programme was used as the screening standard for the definition of developed countries and regions. Results &Conclusion:Specific policies were made by most developed countries on rare diseases.The strategy for definition of rare diseases was set up mainly according to three factors such as sum of patients，incidence and spontaneously reported diseases without qualitative requirements.The level of social development，availability of orphan drugs，demographic characteristics were the key elements for each country or region to define rare disease.The countries with large populations preferred defining the rare diseases by sum of patients，which can be considered and learned by China.

Rare Diseases；Orphan Drug；Population；Human Development Index

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.014

2012-04-10）

衛生行業科研專項基金（BJ-2010-1）

李春瀟，男，在讀碩士，研究方向：藥事管理。E-mail：lichunxiao_arthur@163.com胡欣，男，主任藥師。研究方向：醫院藥學和藥事管理。通訊作者Email：huxinbjyy@126.com