HACCP在口服固體制劑包衣工藝中的應用

徐絢華

（上海信誼藥廠有限公司制藥二廠 上海 201200）

我國新修訂的藥品GMP[1]指出：質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。危害分析和關鍵控制點（hazard analysis and critical control point，HACCP）體系可用于識別有關物理、化學和生物危害相關的風險，廣泛應用于食品工業。WHOGMP “制藥業的危害及風險分析”主要收載了HACCP[2]，它是科學、簡便、實用的預防性安全質量控制體系，完全可以移植在藥品生產質量管理中，所以WHO-GMP特別推薦HACCP[3]。

包衣是口服固體制劑片劑生產的重要操作單元，包衣具有增加藥物穩定性、掩蓋不良嗅味、改善外觀、控制藥物釋放部位和速度等作用[4]，特別是對后兩者在生產中的質量風險應予以充分關注。腸溶包衣通常采用丙烯酸樹脂類、纖維素及其衍生物等包衣材料，其衣膜耐胃酸，進入腸道某部位后能迅速崩解并釋放內容物發揮藥效。腸溶聚合物的作用機制是其在不同的pH介質中溶解度不同，低pH保持完整，較高pH溶出并釋放藥物[5]。釋放度是評價腸溶片生物利用度的重要指標，包衣工藝同時也影響到片劑的外觀等質量指標。我國制藥行業由于歷史原因，部分產品無藥品生產的詳盡工藝研發報告，有歐盟專家建議可以使用HACCP的方法完善工藝研發，明確關鍵工藝參數[6]。本文以控制藥物釋放部位的腸溶包衣片A產品為例，對HACCP方法在口服固體制劑的質量風險管理中的具體應用進行探討。

1 HACCP的7個原則

HACCP是一個系統性的、前瞻性的和預防性的用于確保產品質量、可靠性和安全性的方法，是一個結構性的方法，應用了技術和科學的原理來分析、評估、預防和控制風險，與開發、生產和產品使用有關的危害的負效應。HACCP的7個原則：①進行危害源分析為過程的每一步驟確定預防性措施；②確定關鍵控制點；③設立關鍵控制限度；④建立關鍵控制點的監控體系; ⑤建立相應的整改措施，以便當監控發現關鍵控制點超出受控狀態時采取必要的行動；⑥建立體系，證實HACCP系統有效運作；⑦建立文件保存系統[7]。HACCP體系是一個持續改進的體系，它通過對企業原有關鍵控制點的評價與控制，鼓勵企業不斷改進、完善自己的工藝和設備，并在技術、管理方面努力創新[8]。

2 A產品HACCP應用

2.1 A產品質量回顧和偏差分析

回顧A產品的工藝規程、批生產記錄和批檢驗2年來的數據，A產品連續生產53批，其中3批釋放度不合格，OOS（out of specification，檢驗結果偏差）調查和偏差調查排除了分析結果偏差、片芯釋放不佳的可能，確定偏差均發生于包衣生產的工藝控制。統計分析A產品的包衣工藝參數，包括進風溫度、出風溫度、片床溫度、噴霧速度、包衣時間、霧化壓力、鍋體轉速、噴量、片芯脆碎度、包衣液過篩目等共10項，均在控制范圍內。對所有批次進行統計分析，釋放度平均值98.8%，總體標準差9.9%，批間RSD（relative standard deviation，相對標準偏差）為8.0%，批內RSD存在很大差異，極差最大值38%，批內RSD的標準差4.3%，合格率僅94%。

綜上分析，A產品在包衣生產中工藝穩定性較差，可能存在關鍵控制點（CCPS）缺失、關鍵限值不合理等工藝控制偏差，容易發生釋放度不合格的危害事件，影響到產品質量，有必要對A產品的包衣工藝進行風險評估和控制，降低質量風險。

2.2 危害分析

2.2.1 片芯驗收

包衣片片芯的質量直接影響包衣的外觀，片芯硬度、脆碎度不夠會導致包衣片碎裂、邊緣磨損等問題，通過制定片芯的硬度和脆碎度內控標準可控制片芯的質量符合包衣工藝的要求。

2.2.2 包衣液配制

包衣液配制是影響釋放度和包衣片外觀的重要因素之一，包衣液不均勻或溶解不完全可能導致包衣片色斑或釋放度改變，應對溶解溫度、攪拌時間加以控制；包衣液聚合物濃度變化會引起黏度變化導致釋放度改變、包衣液物理化學性質發生變化也可能引起釋放度變化，應控制包衣液的存放時間和溫度，配制后應及時使用，不宜長時間存放；包衣液中固狀物細度不夠會產生包衣片表面細度不均的現象，也有可能堵塞噴槍影響噴霧，應規定篩網目數控制包衣液中固狀物細度。

2.2.3 薄膜包衣

包衣過程是一個持續動態的工藝控制過程，工藝參數之間相互關聯。片床的流動應該均勻，片芯低載或超載均會導致包衣片混合不均勻，使包衣片的批內釋放度偏差過大，故應確認裝載量。此外，包衣鍋轉速快慢會使包衣片黏片、衣膜出現裂紋、破裂、剝落或邊緣磨損，應適當控制轉速。包衣液攪拌速度快產生的氣泡使包衣片產生針孔，攪拌速度慢包衣液不均勻會使包衣片釋放度不合格，可對攪拌速度進行適當控制。包衣后片面質量的關鍵在于整個操作條件的掌握，要處理好干燥溫度、霧化量、包衣滾筒轉速三者之間的關系，這是薄膜包衣操作過程中的重中之重[9]。影響噴液與干燥之間的平衡參數有2類，一類與噴液有關，噴槍類型、數量、噴射的距離和角度影響到包衣片包裹的均勻程度，最終影響到釋放度，要使每粒片子得到等量的包衣材料，應確定噴槍類型、數量、噴射的距離和角度；噴液速度快、包衣片過濕會導致黏片，霧化壓力低、霧滴大可產生“桔皮”膜，二者都可能導致釋放度不合格，應控制噴液速度和霧化壓力；噴液量多少最終也會影響釋放度，可通過包衣片增重確定噴液量是否足夠。另一類與干燥有關，進風溫度、進風量為自變量，調節進風溫度、風量，鍋內呈合適的負壓，使出風溫度、片床溫度得到控制，避免包衣片過濕而導致的黏片或釋放度不合格。

2.3 制定HACCP計劃表

根據A產品的工藝流程，國際食品法典委員會(CAC)推薦的CCP(critical control point，關鍵控制點)判定樹的邏輯推理方法[3]，鑒別包衣工藝中的CCP，通過回答4個問題判斷得出11個關鍵控制點，制定出HACCP計劃表（表1）。

3 實施HACCP后產品質量的對比

通過設備性能確認、A產品工藝驗證、設定中控標準等糾正預防措施，A產品包衣生產的關鍵限值從10項增加到22項，修正了關鍵限值和監控頻次，修訂了SOP、工藝規程和相關記錄。實施HACCP后，對連續生產的10批A產品的包衣質量進行評價，未發生包衣片外觀和釋放度不合格，對10批的釋放度數據統計分析(表2)，實施后釋放度批間和批內差異都明顯減小，取得了顯著的效果，切實降低了A產品包衣工藝的質量風險。

表1 A產品包衣工藝HACCP計劃

表2 實施HACCP前后釋放度數據對比分析

4 討論

HACCP是一種有效的評估危害和建立控制體系的風險管理工具，通過對A產品生產工藝的危害分析，評估對釋放度和外觀的影響程度，查找出潛在的風險因素，確定片芯的硬度和脆碎度控制、包衣液配制和存放條件的要求，以及包衣過程中裝載量、包衣液攪拌、噴槍、風量和溫度、霧化壓力、噴液、鍋體轉速、包衣時間11個關鍵控制點，通過建立恰當的標準控制片芯質量、對儀表進行校準保證設備性能、產品工藝驗證確認關鍵限值等糾正預防措施，并規定監控頻次加以控制，解決了A產品釋放度不佳的質量問題，從而有效地降低風險。實施質量風險管理，進行工藝風險評估并不需要額外增加驗證工作，通過對關鍵工藝的分析和控制，可以有效地節省資源，降低運行成本，保障企業持續穩定地生產出符合質量要求的藥品。

[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）[EB/OL].(2011-01-17)[2012-08-28].http://www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/58500.htm.

[2]WHO.Application of hazard analysis and critical control point(haccp) methodology to pharmaceuticals[EB/OL].[2013-04-10].http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS908/WHO_TRS_908-Annex7.pdf.

[3]李鈞,李志寧.藥品質量風險管理[M].北京: 中國醫藥科技出版社,2011: 160-161,51-53.

[4]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南.口服固體制劑[M].北京: 中國醫藥科技出版社,2011: 127-131.

[5]Cole G,Hogan J,Aulton M.片劑包衣的工藝和原理[M].鄭俊民,譯.北京: 中國醫藥科技出版社,2000: 389-390.

[6]徐曉華,章新,閻超.HACCP方法在藥品質量風險管理中的應用[J].中國醫藥工業雜志,2010,41(8): 631-634.

[7]肖江宜,平其能.質量風險管理在藥品生產企業GMP實施中的應用[J].中國新藥雜志,2009(22): 2102-2105.

[8]榮曉陽,梁毅.危害分析和關鍵控制點在GMP管理中的應用[J].中國藥業,2009,19(4): 6-7.

[9]田耀華.高效包衣機操作參數與薄膜包衣質量影響因素的探討[J].機電信息,2006(4): 25-29.