新型含寡聚乙二醇鏈的芐醚樹狀化合物的合成及其溶液性質*

林志忠，劉敬欣，李良春，王啟衛，朱 槿，鄧金根，

(1.中國科學院成都有機化學研究所，四川成都 610041;2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041;3.西南科技大學生命科學與工程學院，四川綿陽 621010;4.中國科學院大學，北京 100049)

溫度刺激響應的樹枝狀大分子具有溫度變化能夠改變分子構象、溶解性及親水/疏水平衡等性質。這類材料在溫度高于低臨界溶液溫度(LCST)時，由溶解狀態向不溶狀態轉變，已被應用于藥物釋放、細胞培養和分子分離等廣泛領域［1～3］。近年來，引起了越來越多研究人員的研究興趣。在對熱敏感材料的研究過程中，聚乙二醇高分子具有低臨界溶液溫度的性質，而且聚乙二醇擁有低毒和生物相容［4］等特性，使其得到廣泛關注。短的寡聚乙二醇基團不僅被嫁接到線型分子中而且也被嫁接到樹狀的大分子當中［5］，例如，Hua等［6］報道了水溶性的含有寡聚乙二醇基團的聚丙烯酸酯、聚苯乙烯，當溫度高于LCST時它們都具有急劇的相轉變性質。最近，一系列熱敏感性的基于寡聚乙二醇的樹狀高分子和樹形分子［7～10］也被報道，但是到目前為止，大部分的熱敏感材料都是高分子，具有LCST性質的樹狀分子和小分子報道［11，12］較少。目前一致認為發生相轉變的過程需要在高分子鏈中存在適當的親水-疏水組合［13］，例如熱敏感的基于寡聚乙二醇的兩親樹狀化合物［5，12］。

本文以5-氨基間苯二酚為起始原料，設計并合成了2個新型的含寡聚乙二醇鏈的芐醚樹狀化合物——3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯氨基甲酸叔丁酯(4)和 3，5-二-{3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-芐氧基}-苯氨基甲酸叔丁酯(7，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，IR和 ESI-HRMS表征。利用UV光譜研究了4和7的溶液性質，結果表明，4和7具有低臨界溶液溫度，7的低臨界溶液溫度隨濃度的降低而升高。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BüCHI Melting Point B-545型熔點儀(溫度未校正);4802 UV/Vis Double Beam Spectrophotometer型紫外-可見分光光度計;Bruker WM-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜);BrukerBioTOF Q型高分辨質譜儀。

5-氨基間苯二酚(1)［14］，對甲苯磺酸三縮乙二醇單甲醚酯(3)［15］，3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯甲酸甲酯(6a)和3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-苯甲醇(6b)［16］按文獻方法合成;3，5-二羥基苯甲酸甲酯(5)，愛斯特醫藥技術有限公司;其余所用試劑均為分析純，CH2Cl2使用前經無水處理。

1.2 合成

(1)3，5-二羥基苯氨基甲酸叔丁酯(2)的合成

在反應瓶中依次加入1 1.25 g(10 mmol)和MeOH 20 mL，攪拌使其溶解;加入氨基磺酸49 mg，冰水浴下，加入 Boc2O 2.40 g(22 mmol)，于室溫反應6 h。減壓濃縮得黑色黏稠物，經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=50 ∶1］純化得白色泡狀固體 2 1.954 g，收率86.8%，m.p.165.1 ℃ ～ 166.3 ℃;1H NMR δ:9.07(s，3H)，6.41(s，2H)，5.80(s，1H)，1.44(s，9H);13C NMR δ:158.40，152.69，141.0，96.91，96.83，78.80，28.24;IR ν:3 405，3 348，2 982，1 697，1 620，1 539，1 451，1 438，1 395，1 370，1 350，1 268，1 252，1 161，1 145，1 139，1 084，1 012，979，874，845，832，681 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C11H15NO4Na{［M+Na］+}248.089 9，found 248.090 0。

(2)4的合成

在反應瓶中依次加入2 2.25 g(10 mmol)，3 7.64 g(24 mmol)，K2CO35.52 g(40 mmol)，KI 1.328 g(8 mmol)和 DMF 30 mL，用 Ar2置換空氣三次，通Ar2保護，攪拌下于80℃反應48 h。冷卻至室溫，加水100 mL，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(3×50 mL)、飽和NaCl溶液(3×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得棕黑色油狀液體，經硅膠柱層析(洗脫劑:A=100∶1)純化得黃色油狀液體4 3.303 g，收率63.8%;1H NMR δ:6.60(d，J=1.8 Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.18 ～6.16(m，1H)，4.08 ～4.05(m，4H)，3.82 ～3.78(m，4H)，3.71 ～3.62(m，12H)，3.55 ～3.54(m，4H)，3.36(s，6H)，1.49(s，9H);13C NMR δ:160.02，152.44，140.09，97.45，96.52，80.22，71.77，70.62，70.47，70.37，69.49，67.34，58.85，28.20;IR ν:3 315，2 973，2 929，2 877，1 727，1 605，1 548，1 482，1 436，1 392，1 366，1 351，1 254，1 231，1 163，1 105，1 067，983，847 cm-1;ESIHR-MSm/z:Calcd for C25H43NO10Na{［M+Na］+}540.278 5，found 540.279 4。

(3)3，5-二-{2-［2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基］-乙氧基}-芐氯(6c)的合成

冰水浴下，在反應瓶中加入 6b 10.056 g(23.2 mmol)和CH2Cl2150 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加 SOCl23.87 g(32.6 mmol)，滴畢，反應 5 min;加入DMF 1 mL，撤去冰水浴，于室溫反應15 h。加入10%NaHSO3溶液40 mL和水40 mL淬滅反應，分液，水相用CH2Cl2(2×50 mL)萃取，合并有機層，依次用水(2×100 mL)、飽和NaCl溶液(2×100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得棕色液體 6c 9.94 g，收率 95%;1H NMR δ:6.53(d，J=1.8 Hz，2H)，6.42(d，J=1.8 Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.10 ～4.07(m，4H)，3.84(m，4H)，3.72 ～3.63(m，12H)，3.55 ～3.52(m，4H)，3.36(s，6H);13C NMR δ:159.77，139.15，107.10，101.29，71.67，70.57，70.41，70.33，69.38，67.27，58.83，46.08;IR ν:2 876，1 596，1 450，1 350，1 324，1 298，1 250，1 199，1 177，1 114，1 070，1 028，947，850，715 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C21H39NO8Cl{［M+NH4］+}468.236 4，found 468.235 9。

(4)7的合成

在反應瓶中依次加入 2 1.925 g(8.68 mmol)，6c 7.833 g(17.4 mmol)，K2CO34.791g(34.7 mmol)和 DMF 86 mL，用 Ar2置換空氣 3次，通Ar2保護，攪拌下于80℃反應20 h。蒸除溶劑得棕黑色油狀物，加入CH2Cl2120 mL溶解，依次用水(2×40 mL)、飽和NaCl溶液50 mL洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑后經硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=70∶1～100∶1)純化得淡黃色油狀液體 7 7.319 g，收率 80%;1H NMR δ:6.67(d，J=1.7 Hz，2H)，6.59 ～ 6.56(m，5H)，6.42(d，J=2.0 Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.92(s，4H)，4.11 ～4.08(m，8H)，3.84 ～3.81(m，8H)，3.74 ～3.63(m，24H)，3.55 ～3.52(m，8H)，3.36(s，12H)，1.50(s，9H);13C NMR δ:159.96，159.86，152.48，140.20，139.01，105.84，100.94，97.54，96.88，80.20，71.76，70.63，70.48，70.40，69.69，69.50，67.30，58.89;28.22;IR ν:3 356，2 921，2 852，1 698，1 610，1 597，1 533，1 463，1 433，1 384，1 334，1 303，1 274，1 250，1 236，1 170，1 143，1 055，824 cm-1;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C53H83NO20Na{［M+Na］+}1 076.540 6，found 1 076.540 1。

2 結果與討論

2.1 合成

在5%氨基磺酸催化下，1通過Boc2O在甲醇溶液中于室溫下對氨基進行保護得2。催化劑氨基磺酸廉價易得、反應條件溫和、操作簡單;以KI為催化劑，K2CO3存在下，2和3在DMF中于80℃下經烷基化反應得一代樹狀化合物4;以DMF為催化劑，使用價格低廉的SOCl2對芐醇6b進行氯代反應得6c，反應條件溫和、反應時間短;2與6c在K2CO3存在下在DMF中于80℃下反應得二代樹狀化合物7。

2.2 溶液性質

用UV-vis測定4和7的LCST值，并研究了4和7的溶液溫度對光譜透光率的影響，結果分別見圖1和圖2。

由圖1可見，不同水溶液濃度下4沒有一個急劇的相轉變點，而且相轉變溫度范圍寬，濃度為0.1%時UV光的透光率隨溫度沒有明顯的變化;濃度為0.4% ～1.0%時室溫條件下，UV光不能很好透過，最大透光率低于35%。

圖1 4的透過率與溫度的關系*Figure 1 Plots of transmittance vs temperature of 4*水溶液

圖2 7的透過率與溫度的關系*Figure 2 Plots of transmittance vs temperature of 7*水溶液

由圖2可見，7在水溶液中濁點的溫度隨濃度的增大而減小。在LCST值下，UV光的透光率接近100%，而溫度高于LCST時透光率趨近于零，表明在測試濃度下7水溶液在低于LCST時沒有聚集，而溫度高于LCST時聚集成足夠大的顆粒能夠抑制光線通過。由圖2還可看出，在0.2% ～1.0%間溶液都具有一個急劇的相轉變過程(＜0.8℃)，而溶液濃度為0.1%時相轉變溫度較寬(＜1.8℃)。7的濃度越小其 LCST越高，而且相轉變溫度越寬，可能由于濃度越小聚集需要更長的時間［9］。7具有親水的聚乙二醇鏈和疏水的芐醚單元，溫度誘導相轉變的機理可能是由于氫鍵和疏水作用，當溫度低于LCST時，親水基團和水之間的氫鍵占主導作用使樹狀化合物溶解在水中;隨著溫度升高，氫鍵作用減弱和疏水基團間的疏水作用占主導，當疏水作用達到LCST的水平時樹狀化合物就從溶液中析出來。

3 結論

設計并合成了具有寡聚乙二醇鏈的一代和二代芐醚樹狀化合物4和7。實驗結果表明，樹狀化合物的熱響應特性與具有熱敏感聚乙二醇鏈的樹狀化合物的代數有關。二代樹狀化合物7比一代樹狀化合物4具有更好的親水性。與含有聚環氧乙烷-氧化丙烯的高分子共聚物相比，該新合成的基于寡聚乙二醇的樹狀化合物由于具有低聚乙二醇鏈，因此具有低的LCST值，而且與濃度有明顯的關系［17］。

［1］Schmaljohann D.Thermo-and pH-responsive polymers in drug delivery［J］.Adv Drug Delivery Rev，2006，58(15):1655-1670.

［2］Okano T，Yamada N，Okuhara M，et al.Mechanism of cell detachment from temperature-modulated，hydrophilic-hydrophobic polymer surfaces［J］.Biomaterials，1995，16(4):297 -303.

［3］Feil H，Bae Y H，Feijen J，et al.Molecular separation by thermosensitive hydrogel membranes［J］.J Membr Sci，1991，64(3):283 -294.

［4］Thompson M S，Vadala T P，Vadala M L，et al.Synthesis and applications of heterobifunctional poly(ethylene oxide)oligomers［J］.Polymer，2008，49(2):345-373.

［5］Chang D W，Dai L.Luminescent amphiphilic dendrimers with oligo(p-phenylene vinylene)core branches and oligo(ethylene oxide)terminal chains:Syntheses and stimuli-responsive properties［J］.J Mater Chem，2007，17(4):364 -371.

［6］Hua F，Jiang X，Li D，et al.Well-defined thermosensitive，water-solublepolyacrylatesand polystyrenics with short pendant oligo(ethylene glycol)groups synthesized by nitroxide-mediated radical polymerization［J］.J Polym Sci，Part A:Polym Chem，2006，44(8):2454-2467.

［7］Li W，Zhang A，Feldman K，et al.Thermoresponsive dendronized polymers［J］.Macromolecules，2008，41(10):3659-3667.

［8］Li W，Zhang A，Schlüter A D.Thermoresponsive dendronized polymers with tunable lower critical solution temperatures［J］.Chem Commun，2008，(43):5523 -5525.

［9］Li W，Zhang A，Chen Y，et al.Low toxic，thermoresponsive dendrimers based on oligoethylene glycols with sharp and fully reversible phase transitions［J］.Chem Commun，2008，(45):5948 -5950.

［10］Li W，Wu D，Schlüter A D，et al.Synthesis of an oligo(ethylene glycol)-based third-generation thermoresponsive dendronized polymer［J］.J Polym Sci，Part A:Polym Chem，2009，47(23):6630 -6640.

［11］Betancourt J E，Rivera J M.Nonpolymeric thermosensitive supramolecules［J］.J Am Chem Soc，2009，131(46):16666-16668.

［12］Aathimanikandan S V，Savariar E N，Thayumanavan S.Temperature-sensitive dendritic micelles［J］.J Am Chem Soc，2005，127(42):14922 -14929.

［13］Chen H，Jia Z，Yan D，et al.Thermo-responsive highly branched polyethers by proton-transfer polymerization of 1，2，7，8-diepoxyoctane and multiols［J］.MacromolChem Phys，2007，208(15):1637-1645.

［14］Peterca M，Imam M R，Ahn C-H，et al.Transfer，amplification，and inversion of helical chirality mediated by concerted interactions of C3-supramolecular dendrimers［J］.J Am Chem Soc，2011，133(7):2311-2328.

［15］Kohmoto S，Mori E，Kishikawa K.Room-temperature discotic nematic liquid crystals over a wide temperature range:Alkali-metal-ion-induced phase transition from discotic nematic to columnar phases［J］.J Am Chem Soc，2007，129(44):13364 -13365.

［16］Chen Y，Zheng X，Dobhal M P，et al.Methyl pyropheophorbide-α analogues:Potential fluorescent probes for the peripheral-type benzodiazepine receptor.Effect of central metal in photosensitizing efficacy［J］.J Med Chem，2005，48(11):3692 -3695.

［17］Linse P.Micellization of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)block copolymers in aqueous solution［J］.Macromolecules，1993，26(17):4437 -4449.