重組人p53腺病毒經肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌療效觀察

楊立群 張國志

肝細胞肝癌(HCC)是一種常見的惡性腫瘤，由于腫瘤的侵犯，只有不到10%的患者從手術中可獲益，因此，絕大多數患者需要采取姑息治療，介入治療是首選方法。為了改善中晚期HCC患者的預后，延長生存期，改善患者的生存質量，我們在總結以往的治療手段的基礎上，采用重組人p53腺病毒注射液聯合經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療進行中晚期HCC的臨床研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010至2012年唐山市工人醫院豐南分院中晚期HCC患者48例，其中男28例，女20例;年齡39～75歲，平均年齡43.7歲。患者均未接受過放化療，依從性好。研究組為自愿接受p53治療者23例，其余25例為對照組。2組一般資料具有均衡性(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 常規行肝動脈造影，根據病灶的大小、多少、分布、血供等決定靶動脈。在局麻下經股動脈穿刺，將導管超選擇至肝固有動脈，甚至置入供應肝癌的血管內。研究組采用深圳賽百納公司重組人p53腺病毒注射液，每次用藥劑量1×1012VP，從導管聯合化療藥物:5-氟尿嘧啶、長春瑞濱和羥基喜樹堿行灌注化療，直接灌注到腫瘤供應的血管;對照組動脈灌注化療藥物(同研究組)，用含藥碘油，在電視監視下，可見碘油開始較快進入腫瘤，使腫瘤逐漸顯影。其后逐漸緩慢，待碘油已在腫瘤內均勻沉積，即可注射碘油混合液。最后用明膠海綿小條(0.1 cm×1.0 cm)與76%泛影葡胺混合壓縮后放入注射器接頭內。在電視監視下，迅速注入血管內，栓塞肝固有動脈遠端，保留肝固有動脈或肝總動脈近端主干，以備重復使用。栓塞治療操作完成數分鐘后，通過導管再做1次肝動脈造影，觀察動脈阻斷情況，是否還有腫瘤血管顯示。如無特殊情況，可拔管。拔管后局部加壓包扎，患者回病房后，靜臥24 h。每4周1次，患者分別接受2～4周期治療。觀察治療前后腫瘤大小變化、臨床癥狀改善情況、不良反應、Knarosfky評分變化及3個月、6個月生存期隨訪。

1.3 診斷標準［1］介入治療前后均作增強CT檢查，并以治療后第4周復查的CT結果與治療前對比。根據WHO實體腫瘤療效評價通用標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。

1.4 統計學分析 應用SPSS 11.5統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

2.1.1 瘤體縮小情況:2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表 1。

表1 重組人p53腺病毒經ATCE治療肝癌療效 例(%)

2.1.2 重組人p53腺病毒治療后Karnosfky評分變化:研究組治療后Karnosfky評分比治療前明顯升高(P＜0.05)，對照組治療前后Karnosfky評分差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Karnosflky評分比較±s

表2 2組治療前后Karnosflky評分比較±s

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2.1.3 治療后1個月2組臨床癥狀觀察:治療后，研究組癌性疼痛緩解10例(43.5%)，對照組7例(28.0%)，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 重組人p53腺病毒不良反應 研究組中發熱11例，部分有注射部位疼痛和消化道不適反應，發生胃腸道反應者6例，發生肌肉關節酸痛著3例，以上癥狀患者基本耐受，短期內可自行消退，或經對癥治療后緩解。

2.3 中遠期療效 研究組3個月生存率為91.9%(21/23)，對照組為60.7%(17/28)，2組比較，差異有統計學意義(P＜0.01);研究組 6個月生存率為 73.9%(17/23)，對照組為25.0%(7/28)，2 組比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。

3 討論

由于原發性肝癌的血供幾乎全部來自肝動脈(95%以上)，且化療藥物的療效與腫瘤局部藥物濃度呈正相關。因此選擇性阻斷供應腫瘤的動脈，并同時經動脈導管灌注化療藥物，即肝動脈栓塞化療，可以使腫瘤壞死縮小，并減少對正常肝組織和全身其他臟器的損傷。肝臟惡性腫瘤的介入治療是目前介入治療中主要內容，也是目前介入治療領域最為活躍的部分。由于肝臟惡性腫瘤特殊的腫瘤生物學行為特點以及肝癌患者自身多合并有肝硬化等疾病，介入治療已經成為目前非手術治療肝臟惡性腫瘤的首選方法。基因治療在腫瘤治療中扮演關鍵角色。有學者研究暫時阻斷小鼠和大白鼠的肝臟輸入和流出血管有較高的轉染效率，動脈內灌注的轉染效率高于門靜脈內灌注的轉染效率，而且兩者的轉染效率均高于外周靜脈給藥的轉染效率［1］。丁勇等［2］經動脈插管注入 TNF-α和 L-2重組腺病毒治療大鼠肝癌，發現生存期顯著延長。Gerolami等［3］和Seol等［4］分別通過在肝癌裸鼠和VX2肝癌兔模型的實驗研究載體/轉鐵蛋白復合物，明顯提高了轉染率。

p53基因是被研究得最為廣泛和深入的基因之—，也是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的基因。研究表明:肝癌組織均存在不同程度p53基因缺失、失活突變或異常表達［5］。重組人p53腺病毒注射液又名“今又生”，已在國內外肝癌的基因治療臨床試驗中使用，并已取得了確切的療效［6］。賴祥進［7］研究發現野生型p53基因能有效地抑制肝癌細胞株BEL7404、HLE、HWH-7的生長。Anderson等［8］用重組腺病毒載將野生型p53基因轉入p53基因突變的肝癌細胞系McA-RH7777中，p53蛋白能有效表達，并導致肝癌細胞生長受抑制和發生凋亡。

本研究經TACE聯合重組人P53腺病毒基因靶向治療，從初步臨床應用結果看，療效尚滿意，未出現嚴重并發癥。患者的生活質量得到了改善和提高。治療過程中不良反應較少，主要是自限性發熱，體溫38℃左右，患者基本可以耐受，或經一般退熱處理后降至正常。不良反應對患者生存質量影響甚微，只是在治療初始階段引起機體發熱導致生活質量稍微下降。

總之，重組人p53腺病毒經TACE治療中晚期肝癌患者能夠耐受，可讓多數不能手術的中晚期腫瘤患者獲益，提供了一種新的腫瘤治療方法，有廣闊的應用前景。

1 Llovet JM，Rea lMl，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemomebolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised conrtolled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

2 丁勇，李長波，王予東，等.介入化療加栓塞治療聯合二期手術治療中晚期肝癌的效果研究.中國全科醫學，2011，14:3393-3395.

3 Gerolami R，Cardoso J，Lewin M，et al.Evaluation of HSV-tk gene therapy in a rat model of chemically induced hepatocellular carcinoma by intratumoral and intrahepatic artery routes.Cancer Res，2000，60:993-1001.

4 Seol JG，Heo DS，Kim HK，et al.Selective gene expression in hepatic tumor with transarterial delivery of DNA/liposome/transfer incomplex.In Vivo，2000，14:513-517.

5 程文，張青萍，貢雪灝.超聲引導下瘤體內注入超聲造影劑和p53基因治療大鼠肝癌的初步研究.中華超聲影像學雜志，2004，13:543-546.

6 Peng Z.Current status of gendicine in China:recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers.Hum Gene Ther，2005，16:1016-1027.

7 賴祥進.轉染野生型p53基因對人肝癌細胞生長的抑制作用.廣西醫學，2005，27:165-167.

8 Anderson SC，Johnson DE，Harris MP，et al.p53 gene therapy in a rat model of hepatocellular carcinoma:intra-arterial delivery of a recombinant adenovirus.Clin Cancer Res，1998，4:1649-1659.