血氧水平依賴性腦功能成像的研究進展

馮俊榜，王光昶，艾敏

（1.成都醫學院臨床學院，成都 610500；2.成都醫學院物理教研室，成都 610500）

1 磁共振腦功能成像（fMRI）及研究現狀

隨著磁共 振［1，2］技 術 的 發 展，1990 年 Ogawa等［3］首 先利用血氧水平依賴性磁共振腦功能成像（BOLD－fMRI）［4，5］。fMRI主要通過磁共振成像來探索人類的神經系統［6］，并對發現的組織進行準確的功能定位，模擬出相應的圖像，為某個部位的手術提供直接的幫助。與常規的MRI相比，fMRI只對大腦的某一特定功能區域感興趣部位進行監視、控制和動態觀察，因而具有定位精確、干擾少、易于操作、無創、成像速度快、圖像清晰等特點。

目前常用的腦功能成像技術主要有CT［7］、X線、MRI。CT檢查方便迅速，密度分辨率高，易為患者接受，但是CT對疾病監測的敏感度并不是100%，且少部分病人對CT對比劑有過敏反應；X線［8］對人體也有一定的放射性損害；而MRI有較高的組織對比度和分辨力，對軟組織的病變比CT顯示清楚，并且不受骨偽影的影響，在中樞神經系統病變中，對后顱窩等的病變顯示清楚，其多參數成像，可獲得T1WI、T2WI、PDWI等多種圖像，更有利于病變的比較和鑒別診斷。

2 fMRI磁共振成像的原理

腦活動功能成像簡稱腦功能成像（brain functional MRI，fMRI），是 基 于 血 氧 水 平 依 賴 （blood oxygen level dependent，BOLD）［9，10］增強技術原理引起的局部組織的 T2改變，從而在T2WI圖像上反映出局部腦組織功能活動的成像技術。1990年Ogawa與Turner等［3］的研究證明了脫氧血可以作為天然的對比劑，利用fMRI觀察病人的成像特異性，對疾病的治療起到了重要作用，從此開辟了fMRI的新紀元。

人體的各種生理活動由相應的大腦皮層控制，當大腦處于活動狀態，與這些活動相對應的局部大腦皮質組織區域的血流量會增加。腦組織血流、血流容積及耗氧量增加，但是增加的程度及比例不相同，導致相應的腦活動區域的靜脈血中的氧和血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白相對減少。而脫氧血紅蛋白縮短T2弛豫時間，在T2加權上成低信號。當其濃度降低時則使T2加權時間延長，在T2加權上呈高信號，使腦功能活動區表現為高信號。BOLD技術就是基于這一原理，活躍的局部腦組織區域血流的增加，使腦組織輸送更多的富含氧的血液，從而降低脫氧血紅蛋白的濃度，因此增加了T2WI圖像上活躍腦組織的信號強度。脫氧血紅蛋白有4個不配對的電子，具有順磁性，可以縮短T2WI弛豫時間。在T2WI圖像上，信號強度與脫氧血紅蛋白的濃度呈反比關系，脫氧血紅蛋白濃度越高，T2WI信號越低。這種血氧水平增加并不是一直持續的，只持續幾秒時間，因此通常采用EPI技術掃描獲得圖像。由于這種靠血氧水平增加導致的信號強度增加很少，一般＜10，再利用相應的軟件及后處理技術來清晰地顯示出這些活躍的腦活動功能區域。

3 rest fMRI的成像方法和基礎

基于fMRI，人們還研究出一種顯示靜息狀態下腦功能的成像方法－rest fMRI［11］。經典的fMRI研究的腦活動的顯示是通過腦功能區的有無任務狀態時相減而得到。而最近發現，人即使是在清醒的狀態［12］，大腦仍有許多的神經元在活動，與之相對應大腦皮層的活動構成了靜息態默認的功能網絡。這一網絡和相應任務誘導的腦區域的激活呈動態平衡狀態，病人的異常行為也許就是因為這種動態平衡被打破。例如阿爾茲海默病［13］、幻聽以及肝性腦病［14］病人均出現了反常的默認功能網絡，提示許多疾病都會有這種現象，而不是某一疾病所特有。

4 磁共振技術在腦功能成像中的運用

4.1 fMRI在腦部皮質區腫瘤中的作用

腦特定功能區腫瘤［15］如惡性腫瘤［16］，外科手術仍是首選，其切除徹底與否和病人的預后有直接關系，所以腦外和神經外科者常常追求最大程度地切除腫瘤，以提高患者的生存質量，但由于術中缺乏有效直觀的監控，所以給手術帶來了很大的困難。

Schulder等［17］報道了7例主要運動區腫瘤，其中膠質瘤［18，19］4例，腦膜瘤［20，21］3例，在術前1d以對指運動的激發模式進行fMRI檢查，通過后處理技術把所有的解剖圖像進行融合，然后通過工作站把圖像經網絡輸送到神經外科立體定向導航系統上，較精確地顯示腦活動功能區和腫瘤的對應關系。與術中直接體感誘發電位（somatosensory evoked potentials，SSEPS）相比，誤差縮小到了2.2mm，切除腫瘤更徹底，并且沒有出現異常、持久的神經功能喪失。Alexandre等［22］報道了17例皮質運動區腫瘤的激活形式及分類。臨床上fMRI顯示腦功能激活區移位的病例，其運動功能會相應減弱，如果移位只有占位效應［23］而沒有累及中央前回，則只有手、足的靈活性降低，而握力不變。因此，fMRI能夠精確地對腦的具體部位進行定位，為臨床上治療腦部腫瘤提供了有力的保障。

4.2 fMRI在廣泛性焦慮癥中的作用

廣泛性焦慮癥［24，25］（generalized anxiety disorder，GAD）是目前發病率較高的身心疾病之一，我國的發病率約為4%，Wittchen等報道美國人口中GAD的患病率為5% 。GAD以長期、廣泛、不能自控的焦慮為特點，是癥狀持續6個月以上的慢性疾病［26－28］，對人類的健康構成了嚴重的威脅。

ACC和Am是與GAD病人聯系較緊密的腦功能區。Kim等［29，30］研究顯示ACC與Am存在著一定的反比關系。Nitschke等［31］對14例GAD病人的治療前后進行了BOLD－fMRI對比，結果發現：治療前對GAD病人進行中性或負性情緒刺激時，Am的激活水平明顯升高，而治療后Am的激活水平明顯降低；ACC在一定范圍內隨著文拉法辛［32］活性的增強而逐漸增強，而病人的焦慮程度隨著文拉法辛活性的增強而減弱。其結果說明Am的活性降低或ACC的活性增強可以反映GAD病人的治療有效。BOLD－fMRI能夠觀察到GAD病人皮質下腦活動區在不同刺激階段的變化。通過檢測感興趣的腦區激活，分析各神經系統、神經傳導和神經同路之間的相互聯系，BOLD－fMRI在對焦慮癥患者病變區的定位、動態監視以及抗焦慮藥物［33］的治療和預后方面起著重要的指導作用。

5 腦功能成像技術的應用前景

fMRI是快速發展的一個全新領域，有著良好的發展前景。fMRI圖像的空間分辨率和時間分辨率相對較高，無電離輻射，無創，經濟，并且可以直接顯示腦功能激活區的部位、大小和范圍，進行精確的定位。但fMRI仍然有著自身的缺點，如成像時間仍較長，植入金屬假體的病人不能進行MRI檢查等。

目前，動態、實時的成像MRI系統已研制成功，最近成功安裝的8TMRI系統，可以清晰顯示直徑240tzm的小血管，為腦皮層相應活動的定位提供了更好的開拓前景，為fMRI腦功能向更深層次的發展打開了方便之門。

fMRI可以從影像學上證實傳統的視覺中樞、聽覺中樞及運動中樞存在的具體區域，可以為神經外科手術的術前評估、預后等提供影像學證據，可以通過功能成像發現許多精神疾病［34，35］，如抑郁癥、精神分裂癥等的影像學異常，將為這些精神疾病的診斷、治療及預后提供很大的幫助，還可以為中醫針灸、疼痛治療等提供有力的影像學證據。

綜上所述，fMRI已廣泛應用于基礎研究和臨床，并取得了相當大的成就。它將隨著科技的進步和生產力的提高而不斷得到發展和完善，在未來的醫學影像和人類疾病的診斷中發揮越來越重要的作用。

［1］Cooper AD，Campeau NG，Meissner I.Susceptibility－weighted imaging in familial cerebral cavernous malformations［J］.Neurology，2008，71（5）：382－382.

［2］Wu QY.Modern digital medical core equipment and key technology［M］.Beijing：China Medical Pharmaceutical Science and Technology Publishing House，2008.

［3］Ogawa S，Lee TM，Kay AR，et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1990，87（24）：9868－9872.

［4］van As N，Charles－Edwards E，Jackson A，et al.Correlation of diffusion－weighted MRI with whole mount radical prostatectomy specimens［J］.Br J Radiol，2008，81（966）：456－462.

［5］Kim JK，Jang YJ，Cho G.Multidisciplinary functional MR imaging for prostate cancer［J］.Korean J Radiol，2009，10（6）：535－551.

［6］Wong ET，Tishler R，Barron L，et al.Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas［J］.Cancer，2004，101（1）：139－145.

［7］Schlosser T，Konorza T，Hunold P，et al.Noninvasive visualization of coronary artery bypass grafts using 16－detector row computed tomography［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（6）：1224－1229.

［8］Martin CJ.A review of radiology staff doses and dose monitoring requirements［J］.Radiat Prot Dosimetry，2009，136（3）：140－157.

［9］Djamali A，Sadowski EA，Muehrer RJ，et al.BOLD－MRI assessment of intrarenal oxygenation and oxidative stress in patients with chronic kidney allograft dysfunction［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（2）：F513－F522.

［10］Simon－Zoula SC，Hofmann L，Giger A，et al.Non－invasive monitoring of renal oxygenation using BOLD－MRI：a reproducibility study［J］.NMR Biomed，2006，19（1）：84－89.

［11］Liu Y，Wang K，Yu C，et al.Regional homogeneity，functional connectivity and imaging markers of Alzheimer＇s disease：a review of resting－state fMRI studies［J］.Neuropsychologia，2008，46（6）：1648－1656.

［12］Whalley HC，Simonotto E，Moorhead W，et al.Functional imaging as a predictor of schizophrenia［J］.Biol psychiatry，2006，60（5）：454－462.

［13］Anekonda TS，Quinn JF，Harris C，et al.L－type voltage－gated calcium channel blockade with isradipine as a therapeutic strategy for Alzheimer＇s disease［J］.Neurobiol Dis，2011，41（1）：62－70.

［14］H?ussinger D，Schliess F.Pathogenetic mechanisms of hepatic［J］.Gut，2008，57（8）：1156－1165.

［15］Puduvalli VK，Giglio P，Groves MD，et al.Phase II trial of irinotecan and thalidomide in adults with recurrent glioblastoma multiforme［J］.Neuro Oncol，2008，10（2）：216－222.

［16］Sheng KC，Pietersz GA，Wright MD，et al.Dendritic cells：activation and maturation－applications for cancer immunotherapy［J］.Curr Med Chem，2005，12（15）：1783－1800.

［17］Carpentier AC，Constable RT，Schlosser MJ，et al.Patterns of functional magnetic resonance imaging activation in association with structural lesions in the rolandic region：a classification system［J］.J Neurosurg，2001，94（6）：946－954.

［18］Fisher PG，Buffler PA.Malignant gliomas in 2005：where to GO from here？［J］.JAMA，2005，293（5）：615－617.

［19］Tunici P，Bulte JW，Bruzzone MG，et al.Brain engraftment and therapeutic potential of stem／progenitor cells derived from mouse skin［J］.J Gene Med，2006，8（4）：506－513.

［20］Sioka C，Kyritsis AP.Chemotherapy，hormonal therapy，and immunotherapy for recurrent meningiomas［J］.J Neurooncol，2009，92（1）：1－6.

［21］Park KJ.Kang SH，Chae YS，et a1.Influence of interleukin－6 on the development of peritumoral brain edema in meningiomas［J］.J Ncurosurg，2010，112（1）：73－80.

［22］Schulder M，Maldjian JA，Liu WC，et al.Functional imageguided surgery of intracranial tumors located in or near the sensorimotor cortex［J］.J Neurosurg，1998，89（3）：412－418.

［23］Chen PR，Amin－Hanjani S，Albuquerque FC，et al.Outcome of oculomotor nerve palsy from posterior communicating artery aneurysms：comparison of clipping and coiling［J］.Neurosurgery，2006，58（6）：1040－1046.

［24］Ladouceur CD，Dahl RE，Birmaher B，et al.Increased errorrelated negativity（ERN）in childhood anxiety disorders：ERP and source localization［J］.J Child Psychol Psychiatry，2006，47（10）：1073－1082.

［25］Shucard JL，McCabe DC，Szymanski H.An event－related potential study of attention deficits in posttraumatic stress disorder during auditory and visual Go／NoGo continuous performance tasks［J］.Biol Psychol，2008，79（2）：223－233.

［26］Wang L，Yang G，Jiemin M，et al.Evaluation of the quality of cause of death statistics in rural China using verbal autopsies［J］.J Epidemiol Commun Health，2007，61（6）：519－526.

［27］Rao C，Yang G，Hu J，et al.Validation of cause－of－death statistics in urban China［J］.Int J Epidemiol，2007，36（3）：642－651.

［28］Cohen D，Stolk RP，Grobbee DE，et al.Hyperglycemia and diabetes in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders［J］.Diabetes Care，2006，29（4）：786－791.

［29］Kim H，Somerville LH，Johnstone T，et al.Inverse amygdala and medial prefrontal cortex responses to surprised faces［J］.Neuroreport，2003，14（18）：2317－2322.

［30］Kim H，Somerville LH，Johnstone T，et al.Contextual modulation of amygdala responsivity to surprised faces［J］.J Cogn Neurosci，2004，16（10）：1730－1745.

［31］Morselli－Labate AM，Pezzilli R.Usefulness of serum IgG4in the diagnosis and follow up of autoimmune pancreatitis：a systematic literature review and meta－analysis ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24（1）：15－36.

［32］Septien－Velez L，Pitrosky B，Padmanabhan SK，et al.A randomized， double－blind， placebo－controlled trial of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder［J］.Int Clin Psychopharmacol，2007，22（6）：338－347.

［33］Sachs B，Riegel S，Seebeck J，et al.Fluoroquinolone－associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany：differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first－ever use［J］.Drug saf，2006，29（11）：1087－1100.

［34］Razali MS，Yahya H.Compliance with treatment in schizophrenia：a drug intervention program in a developing country［J］.Acta Psychiatrica Scandinavica，1995，91（5）：331－335.

［35］Prudic J，Peyser S，Sackeim H A.Subjective memory complaints：a review of patient self－assessment of memory after electroconvulsive therapy［J］.ECT，2000，16（2）：121－132.