Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心血管系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展＊

謝婧雯 綜述，劉曉燕 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科／兒童發(fā)育疾病研究省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室／重慶市（兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防）國(guó)際科技合作基地 400014）

Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂與增殖，近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，其在心血管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中所發(fā)揮的重要生物學(xué)效應(yīng)，也逐漸引起人們的重視。本文就目前Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的構(gòu)成及其在心血管系統(tǒng)中所起的重要作用作一綜述。

1 Akt蛋白的家族構(gòu)成

Akt即細(xì)胞內(nèi)反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v－Akt的同源物，是一種蛋白激酶。這種蛋白激酶與蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）具有相似性，因此它又被稱為蛋白激酶B（PKB）。目前已知的 Akt蛋白家族包括 Akt1（PKBα），Akt2（PKBβ）和 Akt3（PKBγ），它們?cè)诎被嵝蛄猩暇哂懈哌_(dá)80%的同源性。這3種基因在生物體內(nèi)的分布于多種組織、器官和細(xì)胞。Akt1蛋白在各種組織、器官中均表達(dá)，Akt2蛋白廣泛表達(dá)于肝、肌肉組織，Akt3高表達(dá)于腦組織。不存在心臟特有的Akt蛋白亞型。

2 Akt蛋白的活化機(jī)制

Akt能使絲氨酸／蘇氨酸磷酸化，其Thr308位點(diǎn)磷酸化是活化Akt所必須的，但Ser473位點(diǎn)磷酸化能使Akt獲得最大的活性［1］。靜息細(xì)胞中，Akt大部分位于細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)其受到缺血缺氧，胰島素缺乏等各種刺激時(shí)，其上游的胞內(nèi)磷脂酰肌醇－3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）被激活后在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸（phosphatidylinositol－3，4，5－trisphosphate，PIP3），PIP3結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)含有 PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt，形成一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)復(fù)合物［2］，此時(shí)Akt發(fā)生從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致Akt的Ser473和Thr308位點(diǎn)同時(shí)磷酸化而被激活（P－Akt），繼而在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中表達(dá)，發(fā)揮其調(diào)控作用。另外，對(duì)于Akt蛋白的活化，也有不依賴PI3K激活的途徑，有研究表明，蛋白激酶CK2可以激活A(yù)kt蛋白使其磷酸化，但這一過(guò)程并不依賴PI3K［3］。通常情況下將磷酸化Akt活性升高并過(guò)表達(dá)作為衡量Akt信號(hào)通路激活的標(biāo)志。

3 Akt蛋白的下游信號(hào)和主要功能

Akt在細(xì)胞膜上被激活，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)中或者細(xì)胞核內(nèi)。活化后的磷酸Akt通過(guò)下游一系列靶蛋白的磷酸化調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)和生物學(xué)效應(yīng)，如通過(guò)調(diào)控bcl－2家族、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead－related transcription factor，F(xiàn)KHR）等細(xì)胞因子可以抑制凋亡基因的表達(dá)和增強(qiáng)抗凋亡基因的表達(dá)［4－6］，從而促進(jìn)細(xì)胞的存活，通過(guò)作用于雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)［7］，通過(guò)糖原合成酶－3β（glycogen synthase kinase－3β，GSK－3β）調(diào)控cyclin D聚集及刺激糖原合成，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖［8－9］。Akt還能磷酸化和激活內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶、caspase9、GSK－3β［10－11］，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖等產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

4 Akt信號(hào)通路在心臟中的生物學(xué)作用

4.1 Akt信號(hào)通路與心肌細(xì)胞肥厚 對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠心臟模型的研究發(fā)現(xiàn)，Akt的活化不僅可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大，還能增強(qiáng)小鼠心肌收縮力［12］。國(guó)外也有研究表明，短期Akt的活化誘導(dǎo)生理性心肌肥厚，這一途徑的持續(xù)活化，將導(dǎo)致心臟功能障礙［13］。這說(shuō)明輕度至中度激活A(yù)kt可以誘導(dǎo)心臟肥大從而保護(hù)心肌功能［14］，但是活化的Akt表達(dá)水平過(guò)高，并且持續(xù)表達(dá)，將導(dǎo)致心肌細(xì)胞病理性肥大［15］，可能會(huì)給心肌帶來(lái)不良損傷。

4.2 Akt信號(hào)通路與心肌細(xì)胞凋亡 2000年，Walsh及其同事首次揭示Akt在心臟系統(tǒng)中的作用，Akt促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活，抑制心肌細(xì)胞凋亡，并且保護(hù)小鼠心臟抑制缺血－再灌注的損傷［16］。Akt信號(hào)通路對(duì)缺血缺氧損傷后的心肌細(xì)胞存活起主要的調(diào)控作用，它的激活為細(xì)胞提供了抗凋亡信號(hào)［17］。而低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡可以因PI3K／Akt信號(hào)通路激活而有效的被抑制［18］。既往研究顯示，在缺氧誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞體外模型中：Akt突變型的活性表達(dá)可以減少心肌細(xì)胞凋亡［19］。還有研究表明：當(dāng)表達(dá)一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)成分抑制內(nèi)源Akt活性，可以加速低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞功能下降［20］。

4.3 Akt信號(hào)通路與心肌細(xì)胞增殖 盡管目前的國(guó)內(nèi)外研究多集中于Akt在心肌細(xì)胞存活、心肌細(xì)胞肥厚等方面，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠的胚胎干細(xì)胞中：抑制Akt信號(hào)通路將會(huì)下調(diào)心肌細(xì)胞的增殖［21］。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道：研究者通過(guò)胰島素刺激和（或）體外高表達(dá)來(lái)激活A(yù)kt，結(jié)果顯示Akt明顯促進(jìn)心肌細(xì)胞的有絲分裂［22］。這也提示Akt在一定程度上影響心肌細(xì)胞增殖。

5 Akt信號(hào)通路與心臟疾病

近年來(lái)的眾多研究表明，Akt信號(hào)通路與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。例如心臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜，這就涉及信號(hào)通路及一些與心臟發(fā)育功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在心臟早期發(fā)育過(guò)程中的相互作用。其中，Akt1和Akt3基因敲除的小鼠會(huì)導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷，這表明Akt蛋白在心臟發(fā)育過(guò)程中起著重要的調(diào)控因素［23］。NO可能通過(guò)磷酸化Akt的作用，導(dǎo)致舒張功能障礙明顯減輕，并且改善心肌肥厚和心肌纖維化［24］。早期研究顯示，當(dāng)Akt信號(hào)通路被胰島素激活后，通過(guò)磷酸化和激活內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶，阻止急性缺血－再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡和保護(hù)心臟免受缺血損害［4，25］。但是，近兩年也有研究表明：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胰島素的表達(dá)量增加通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)通路，會(huì)加重心臟損害和促進(jìn)心肌病理性的肥大，導(dǎo)致心臟功能障礙和加速心臟衰竭［26］。目前產(chǎn)生這兩種矛盾觀點(diǎn)的原因尚不清楚，有待于進(jìn)一步的研究論證。

綜上所述，盡管Akt信號(hào)通路對(duì)心血管系統(tǒng)作用的研究結(jié)果還不盡一致，有時(shí)結(jié)果之間存在矛盾，但是Akt信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞存活和凋亡，介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大及對(duì)心肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的重要影響卻是公認(rèn)的，因此，更深入的研究Akt信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的調(diào)控和作用機(jī)制意義重大。

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