含全身照射方案的造血干細胞移植對難治性白血病的療效

陳點點 郭 智 馮超英 路 娜 王雅棣

復發難治性白血病預后差，異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是其挽救性治療最重要的方法，其中預處理方案是其重要影響因素之一［1］，國內外相關經驗預處理中加入全身照射(total body iradiation，TBI)可明顯提高療效［2］。我院于2009年1月開始，采用TBI預處理的造血干細胞移植治療20例難治性或復發性急性白血病患者，獲得較為理想的臨床療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

20例患者為2009年1月至2012年1月北京軍區總醫院血液科收治的難治性白血病患者，其中男性12例，女性8例，年齡23～48歲，中位年齡29.8歲，FIB分型:急性髓系白血病(AML)13例，急性淋巴細胞白血病(ALL)7例，均為復發難治性患者，首次復發10例，2次或以上復發6例，原發難治性4例，移植時14例取得緩解，6例未取得緩解。TBI前均與患者及家屬簽署知情同意書，所有患者無嚴重肝、腎功能異常，無TBI禁忌證。供受者HLA全相合15例，HLA不合造血干細胞移植5例。

1.2 預處理方案及干細胞動員采集

全組患者均采用含TBI預處理方案，具體為氟達拉濱替代環磷酰胺的改良CY+TBI方案(氟達拉濱40 mg/m2×5 d，-7、-6、-5、-4、-3天;阿糖胞苷3 g/m2，2/d，-5、-6、-7天;聯合直線加速器全身照射，照射總量為10 Gy，分2次進行，-2、-1天，劑量率在5 cGy/min)。供者接受粒細胞集落刺激因子(G-CSF)劑量為每天5～10 μg/kg，連續皮下注射4～5 d。移植方法為骨髓加外周血干細胞聯合移植，第4天在硬膜外麻醉下于髂后上棘采集骨髓，第5天采集外周血干細胞，采集總單個核細胞數在5×108個/kg以上。

1.3 照射技術

全部患者采用10 Gy/2次大劑量放療，劑量率5 cGy/min，應用 ELEKTA Precise直線加速器，采用6MV-X大面積照射，機架旋轉90度，準直器旋轉45度，射線呈水平入射，患者取左側臥位，膝蓋呈半彎曲狀，前后野和后前野對穿照射，放射源距人體側面體中線為3.5 m，照射前模擬定位機下攝片、畫靶，用低溶點鉛制成8 cm厚的肺形鉛擋塊保護肺組織。照射時應用PTW多通道半導體劑量儀進行實時劑量監測，肺部照射總劑量8 Gy，全身照射總劑量10 Gy，照射完成后立即進入層流病房行造血干細胞移植。

1.4 GVHD預防及植入證據

采用經典環孢菌素A(CsA)加短程甲氨蝶呤(MTX)方案預防移植物抗宿主病(GVHD)，出現GVHD則可根據病情再加用甲潑尼龍、他克莫司或抗人胸腺細胞球蛋白(ATG)，必要時聯合抗CD25單抗、英夫利西單抗等。移植后植活狀態應用PCR技術監測DNA指紋圖，供受者性別不同時應用熒光原位雜交技術監測性染色體，定期檢測患者骨髓形態學和遺傳學殘留等情況。

1.5 并發癥預防

移植不良反應主要為出血性膀胱炎，預防可采用大劑量輸液、堿化尿液，靜滴碳酸氫鈉;應用更昔洛韋預防巨細胞病毒感染及間質性肺炎;靜滴肝素鈉預防肝靜脈閉塞病;口服腸道消毒劑以預防;每周輸注免疫球蛋白5 g和成分輸血給予支持治療，血制品均經照射后輸給患者;發熱則給予敏感抗生素治療。

1.6 隨訪

所有患者在allo-HSCT后即開始隨訪，隨訪截止日期為2012年10月7日，隨訪時間為6～36個月，統計患者從接受移植到死亡的并發癥發生率和總生存率。

2 結果

2.1 造血功能重建

移植后患者均獲造血重建，中性粒細胞≥0.5×109/L時間為移植后15～26 d，平均時間為18.5 d，血小板≥20×109/L時間為移植后16～31 d，平均時間為21.4 d，所有患者移植后+30天植入分析證實為完全供者造血。

2.2 預處理相關毒性

患者全身照射后有輕度惡心、嘔吐、腮腺腫脹等癥狀，經對癥治療后好轉，無1例發生間質性肺炎，均能較好耐受預處理方案，20例中5例未出現任何毒性，15例患者出現不同程度預處理相關的毒性反應，主要表現為發熱、腹瀉、皮疹、消化道反應等，經對癥處理后消失，無肝靜脈閉塞病等嚴重并發癥發生。預處理期間共2例患者發生敗血癥，3例發生肺部感染，經應用抗生素及積極對癥支持治療后得以控制，未發生嚴重并發癥。

2.3 移植后并發癥

全部患者移植后共8例發生GVHD，發生中位時間為32.5 d(范圍20～80 d);發生部位:肝臟3例，皮膚3例，腸道2例，1例腸道GVHD患者最后死于消化道出血，另1例肝臟GVHD患者最后死于肝功能衰竭。移植前后(包括預處理期間)12例發生嚴重感染，主要為敗血癥及肺部感染，2例患者因肺部感染控制不佳導致呼吸功能衰竭而死亡。

2.4 療效

移植結束后開始隨訪觀察，隨訪時間為6～36個月，中位隨訪時間為12.5個月，隨訪截止至2012年10月。全部患者中共8例發生GVHD，2例死于GVHD，2例死于感染，6例死于復發，其余10例患者仍無病生存，血象、骨髓象及白血病免疫殘留均正常，2年無病生存率為50%。

3 討論

難治性白血病的定義是指初治患者對常規誘導化療無效、首次緩解6個月內即早期復發或者多次復發的患者，難治復發白血病預后極差，異基因造血干細胞移植為其提供了挽救性治療機會，移植預處理方案尤其重要，多數主張應用超強移植預處理方案以最大限度殺傷腫瘤細胞，預處理方案是影響造血干細胞移植成功與否的主要因素之一［3］。預處理的目的抑制機體免疫功能，為造血干細胞移植提供骨髓空間。TBI在預處理方案中的應用療效確切，經典的TBI加CY預處理方案療效相比擬，為造血干細胞移植采用聯合化療進行預處理提供了新的思路［4］。TBI是腫瘤放射治療的1種特殊技術，TBI結合化療的預處理方案與單純以化療藥物作為預處理的方案比較有較多優勢，對化療藥物無法進入的腦組織和睪丸屏障，全身照射的射線可以達到這些部位，TBI技術可以通過擋鉛減少敏感組織的放療劑量，或對復發風險高的部位可以補充放療劑量［5］。

感染和GVHD是allo-HSCT最嚴重和危及生命的并發癥，本組病例中TBI在造血干細胞移植的預處理中已成為重要組成部分。方法是安全有效的。間質性肺炎是含TBI的造血干細胞移植后主要死因之一，而其發生和TBI的劑量率、總劑量密切相關［6］。有報告采用低劑量率照射，無須實施肺屏蔽也可安全進行TBI，本組患者耐受性好，無1例終止治療，無1例發生間質性肺炎而死亡。我們的經驗為了提高生存率，宜采用低劑量率、分次照射的方法，并注意調整總劑量。在TBI全過程中必須對患者不同的部位進行劑量監測，及時發現治療中的錯誤，并根據實測結果及時調整治療方案［7，8］。難治復發白血病患者移植前接受多次化療，一般情況較差，難于耐受超強移植預處理方案，我們全部的預處理方案用氟達拉濱替代靜脈環磷酰胺，所有患者獲得完全供者植入，均表現出良好的耐受性，預處理用氟達拉濱替代靜脈環磷酰胺減少預處理相關毒副作用，降低移植相關合并癥，非血液系統毒性輕微，可取得穩定的植入和顯著的抗白血病作用，亦對器官功能障礙無法耐受大劑量化療等強烈預處理方案的患者也能獲得更多接受移植的機會［9］。

總之，我們觀察全身照射的預處理方案對患者各臟器急性損傷并不明顯，相關的毒副作用也少，白血病患者都能耐受帶TBI的清髓性預處理方案和多種免疫抑制的聯合應用，且造血及免疫功能恢復較快。我們全組患者移植后均獲造血重建，中性粒細胞≥0.5×109/L的時間為移植后15～27 d，平均時間分別為17.5 d，血小板≥20×109/L的時間為移植后16～32 d，平均時間為21.5 d，本組報道的20例患者均獲造血重建，植入證據檢測證實為100%為完全供者造血。患者TBI后有輕度的惡心、嘔吐，腮腺腫脹等癥狀，無1例發生間質性肺炎，中位隨訪12.5個月(6～36個月)，共8例發生GVHD，死亡2例，因感染死亡2例、復發死亡6例，其余10例患者仍無病生存，2年無病生存率50%，結果表明，含全身照射方案的造血干細胞移植，對難治性白血病是1種安全有效的治療方案，可作為挽救治療的關鍵技術廣泛應用于臨床。

［1］郭 智，陳惠仁，劉曉東，等.異基因造血干細胞移植治療首例自體移植復發霍奇金淋巴瘤的臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(5):478.

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［6］許 赪，張毅斌，胡 炯，等.優化全身照射技術對造血干細胞移植后發生間質性肺炎影響的初步觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008，15(9):690.

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［8］Izawa H，Hirowatari H，Yahata Y，et al.Effect of dose fractionation on pulmonary complications during total body irradiation〔J〕.J Radiat Res，2011，52(4):502.

［9］David G，Kornguth M，Anita M，et al.Fludarabine allows dose reduction for total body irradiation in pediatric hematopoietic stem cell transplantation〔J〕.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2007，68:1140.