晚期子宮內膜癌的治療進展

張燕燕綜述 李 群審校

子宮內膜癌(endometrial cancer，EC)是常見的婦科惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20% ～30%［1］，近年發病率有明顯上升趨勢。大部分子宮內膜癌以陰道流血為主要癥狀，便于早期發現。早期子宮內膜癌采取手術為主的綜合治療，根據手術病理分期術后給予化療、放療或激素單一或聯合治療。早中期子宮內膜癌(Ⅰ或Ⅱ期)5年生存率通常達到80%以上。晚期子宮內膜癌(Ⅲ或Ⅳ期)5年生存率60%～70%，占內膜癌死亡率的一半以上，故晚期內膜癌治療對提高患者生存率尤其重要。

1 手術治療

目前Ⅲ期、Ⅳ期子宮內膜癌首選以手術為主的綜合治療，以明確手術病理分期、最大程度切除腫瘤組織。手術方式包括單純(次廣泛)全子宮切除、雙附件切除+腹膜后淋巴結清掃術(包括腹主動脈旁淋巴結切除)，術中取腹水或從腹腔沖洗液查找癌細胞，根據腫瘤的浸潤、轉移行大網膜、闌尾切除及受侵的腸段切除或腸造瘺術，即最大限度切除腫瘤病灶，使殘存瘤直徑≤1 cm。術后標本除病理檢查外，還應測定雌孕激素受體表達情況。對于病灶較大無法切除的晚期病灶，可以先行術前化療或放療縮小病灶，待病灶縮小后再手術，以提高手術切除率，術后再輔以放療和(或)化療及激素等綜合治療。

Sarah等［2］隨訪分析了115例Ⅲ期、Ⅳ期子宮內膜癌患者，分為手術組、化療組及激素治療組，隨訪14個月，研究發現手術治療是晚期內膜癌的首選策略，術后需行進一步治療。Cohen等［3］主張對晚期子宮內膜癌患者行筋膜外子宮切除及選擇行盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術，并切除子宮外腫塊，而不是常規行根治性子宮切除。Scarabell等［4］通過對20例最大限度減瘤術治療的晚期子宮內膜癌病例進行回顧性研究，認為晚期子宮內膜癌患者中，盆腔瘤灶較大或腹腔廣泛轉移的，單純放療、化療很難獲得理想效果，對于此類病例進行積極徹底地減瘤。切除大塊腫瘤，可以減輕腫瘤負荷，改善患者的身體狀況，術后再補充化療或放療，能明顯延長患者生存期，提高生活質量。

薛惠英等［5］對36例晚期子宮內膜癌患者均給予以手術治療為主的綜合治療，手術方式為全子宮+雙附件+大網膜闌尾切除及盆腹腔內轉移病灶切除。結果:本組肉眼無殘余病灶者10例，殘余病灶＜2 cm者20例，殘余病灶＞2 cm者6例，手術滿意率為83.3%。隨訪后發現，5年生存率僅為31.3%，3年生存率為54.2%，1年生存率為91.7%。生存率與患者病變侵及范圍、有無腹水、手術后殘留病灶大小以及術后化療周期長短等密切相關。

國內外學者研究結果提示對于無明顯的手術禁忌或內科合并癥、能耐受手術的Ⅲ期、Ⅳ期子宮內膜癌患者，主張行腫瘤細胞減滅術。此術式在晚期子宮內膜癌治療中有重要價值，可以明顯改善患者預后，推遲腫瘤復發，延長生存時間。

2 術后輔助治療

2.1 化療

晚期子宮內膜癌治療相對棘手，放療可以控制局部盆腔病變，但不能控制遠處轉移，不能延長晚期EC患者生存時間;對受體陰性的EC患者，激素治療效果不理想。術后輔助化療有重要意義，可明顯改善患者預后，降低局部復發率，減少遠處播散，提高了患者遠期存活率，降低了死亡率。

GOG一項研究顯示子宮內膜癌單藥化療的有效率可達30%，常用的藥物有阿霉素、順鉑、泰素、環磷酰胺。近年來聯合化療代替單藥化療治療晚期EC，在患者可耐受的情況下可以提高化療有效率、延長生存時間，但聯合化療的骨髓抑制、惡心嘔吐等化療副反應較單藥組重。目前多主張多藥聯合應用，聯合方案常采用TAP、CAP、AP，一般至少給予6個療程，可以獲得50% ～60%的有效率［6］。據文獻報道［7］，阿霉素、順鉑、卡鉑和異環磷酰胺等治療晚期EC的單藥有效率均不高，因此目前化療多采用聯合用藥。Randall等認為，聯合化療對晚期EC患者更有效。因此，目前多主張將CAP或AP方案作為EC初始化療的一線方案。子宮漿液性乳頭狀囊腺癌，因惡性度高，易于早期盆腔播散，預后差，故晚期EC患者術后應盡早給予化療，用CP、CAP 或 CAF 方案為宜［8］。

對于Ⅲa期腹腔細胞學陽性的子宮內膜癌患者，除了術后全身靜脈化療外，還可以采用腹腔灌注化療，腹腔內藥物濃度高，局部抗癌作用高于靜脈全身化療，對于晚期腹腔細胞學陽性的EC效果明顯，但術后腹腔化療是否能代替輔助放療還有待進一步研究［9］。

2.2 放療

放療是子宮內膜癌主要的輔助治療手段，由于某些原因無法手術的患者可以采用放化療的方法來治療。晚期子宮內膜癌術前放療日益減少，而應用最廣泛的是術后的輔助放療，尤其對于晚期有陰道轉移、腹腔細胞學陽性、盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結轉移等的患者，采用輔助放療可明顯降低局部復發，但不能預防術后的遠處復發，故不能改善晚期子宮內膜癌患者OS。孫建衡等［10］認為，晚期EC患者主張以放療為主，若放療后病變有所改善可考慮行手術治療。王鶴等［11］研究表明，盆腔淋巴結轉移或中高危患者未作盆腔淋巴結切除及盆腔有殘留腫瘤者，術后作盆腔外照射40～50 Gy，4～5周。Ⅲ期及以上應予盆腔外照射。淋巴結陽性者應行全盆腔照射，腹主動脈旁淋巴結陽性者應行腹主動脈旁放療。

2.3 放化療結合

目前有學者研究表明，子宮內膜癌術后同步放化療(化療-放療-化療)對改善晚期子宮內膜癌總生存率(overall survival，OS)起到一定作用，但此治療模式不良反應大，主要有骨髓抑制、胃腸道反應、放射性膀胱炎和直腸炎等。Bruzzone等［12］研究了45例晚期內膜癌，術后給予2療程化療(CAP方案)，然后放療，然后再2療程CAP，或者術后3療程CAP，然后放療，中位隨訪63個月，40%復發，9年總生存率53%。Lupe等［13］研究表明，卡鉑/紫杉醇(carboplatin and paclitaxel，TcP)化療時中間插入受累野放療治療晚期子宮內膜癌，局部復發率低，有利于改善晚期子宮內膜癌的OS。Secord等［14］研究晚期子宮內膜癌術后化療和放療的結局與毒副作用，將同步放化療與其他治療模式(放療后化療，化療后放療)進行比較，發現同步放化療有利于改善晚期子宮內膜癌的總生存率。

2.4 介入治療

介入治療即子宮動脈栓塞化療，經股動脈穿刺法將化療藥物直接注入到子宮動脈，然后用栓塞劑栓塞子宮動脈血流。通過化療藥物直接作用于瘤體，使化療藥物最大程度作用腫瘤病灶，栓塞劑亦能阻斷腫瘤血供，使得腫瘤組織壞死。

近年來，子宮內膜癌強調以手術為主放化療為輔的綜合治療。對于具有復發高危因素的晚期EC或者身體不能耐受手術的患者來說，介入治療可為患者提供手術時機，減少手術后的復發轉移，提高了EC治療的有效率。目前介入治療已經成為晚期EC的比較理想的治療方法。

楊德久［15］對32例中晚期子宮內膜癌的患者隨機分為2組:A組17例，行介入治療;B組15例，行靜脈全身化療。全部病例均行2個療程的介入治療或全身化療。每個療程間隔1個月。化療結束后根據病灶情況選擇手術或其它治療，對2組近期療效和手術幾率進行比較。本研究顯示介入治療與常規靜脈全身化療有效率分別為70.6%和26.7%，手術切除率分別為64.7%和26.7%，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明介入化療可以提供可能的手術時機，提高治療效果，研究表明介入栓塞化療比靜脈化療具有更高的有效率。

2.5 孕激素

孕激素類藥物對子宮內膜癌有肯定的療效，對于雌激素孕激素受體陽性的治療反應好，而受體陰性的反應差［16］。孕激素可能有使內膜癌細胞向正常組織轉化的作用。對于用藥，一般劑量要大，并且用藥時間要長。EC激素治療的不良反應小，依從性較高。目前應用比較多的有孕激素類、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)。

孕激素姑息性治療晚期EC比較廣泛。新型孕激素類藥物治療晚期EC顯示出較好的療效［17］。目前的研究表明，70% ～80%的病例可以獲得主觀癥狀改善，30%～35%的患者有明顯療效，20%持續緩解以至痊愈。孕激素姑息性治療常用作術后或放療中的補充治療，以大劑量、長療程為好，至于劑量和時間尚無明確規定。

SERM(他莫昔芬)是1種抗雌激素藥物，并有微弱的雌激素作用，可以通過競爭雌激素受體，起到抗雌激素的作用，對EC有一定的治療效果［18］。所以，GnRHa可通過抗雌激素和孕激素作用治療 EC［19］。

總之，激素治療能在一定程度上延長患者生存時間，但用藥方法和治療效果仍待進一步臨床實驗研究。

2.6 分子靶向藥物治療

目前分子靶向藥物治療惡性腫瘤越來越多地應用于臨床，并在肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等治療上取得肯定的效果，且對晚期EC也有一定的效果。晚期子宮內膜癌的分子靶向藥物主要包括表皮生長因子受體拮抗劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑即mTOR通路抑制劑(雷帕霉素)、環氧酶抑制劑(依托度酸)。①表皮生長因子受體(EGFR):該受體是小分子化合物，通過與表皮生長因子結合引起細胞增殖。據研究表明，在子宮內膜癌組織中EGFR表達豐富，在晚期、分化差或復發轉移的EC中表達量尤高［20］，并且EGFR與子宮內膜癌細胞分化、肌層浸潤和預后都有相關性［21］。作用機制是通過阻斷受體EGFR與其配體結合而破壞腫瘤細胞的信號傳遞，達到治療腫瘤的目的。目前的此類藥物主要有吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊馬替尼等。②天然抗生素雷帕霉素是mTOR抑制劑，可以阻止細胞分裂，誘導腫瘤細胞凋亡，具有明顯的抗腫瘤活性［22］。目前針對mTOR的抑制劑雷帕霉素的衍生物包括有 RAD001、CCL-799及AP-23573，證實了上述mTOR抑制劑是治療晚期子宮內膜癌的分子靶向藥物。③環氧酶抑制劑。據研究結果顯示，環氧酶-2是腫瘤組織形成和發展過程中重要的分子，可以促進腫瘤細胞增殖、減少腫瘤細胞凋亡并誘導腫瘤血管生成。近來研究發現，子宮內膜癌中環氧酶-2表達增加［23］。研究表明，環氧酶抑制劑可以抑制腫瘤生長、減少腫瘤血管生成［24］。研究顯示依托度酸是環氧酶抑制劑，故依托度酸可能成為EC治療的分子靶向藥物之一。

目前分子靶向藥物臨床應用尚處于起步探索階段，缺乏大量臨床資料，其療效、副作用、預后等問題仍有待進一步研究。

綜上所述，手術治療是晚期子宮內膜癌的首選治療，化療和放療是輔助治療中最常用的治療方式;激素治療目前尚需大量臨床實驗研究證實其有效性及用藥劑量、預后等;分子靶向藥物研究有待進一步實驗研究來證實其安全性及有效性。

［1］ 樂 杰.婦產科學〔M〕.第7版.北京:人民衛生出版社，2011:272～275.

［2］ Sarah Czok，Jenna R，Zechmeister，et al.Advanced endometrial cancer:Is there a benefit to neoadjuvant therapy〔J〕.American Society of Clinical Oncology，2012，30(15suppl):15548.

［3］ Cohen C J，Brukner HW，Deppe G，et al.Multidrug treatment of advanced and recurrent endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study〔J〕.Obstetrics ＆ Gynecology，1984，63(5):719.

［4］ Scarabell C，Campagnutta E，Giorda G，et al.Maxincal cytoreductive surgery as a reasonable therapeutical ternative for recurrentendometrial carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol，1998，70(1):90.

［5］ 薛惠英.腫瘤細胞減滅術治療晚期子宮內膜癌的臨床觀察.〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008，15(19):1508.

［6］ Barrett RJ，Blessing JA，Homesley HD，et al.Circadian-timed combination of doxorubicin-cisplatin chemotherapy for advanced endometrial carcinoma.A phase Ⅱ study of the Gynecol Oncology Group〔J〕.Am JClin Oncol，1993，16(6):494.

［7］ Gargett CE，Chan RW，Schwab KE，et al.Hormone and growth factor signoting in endometrial renewal:role of stem/progenitor cells〔J〕.Mol Cell Endecrinol，2008，288(1 ～2):22.

［8］ 康燕華.晚期子宮內膜癌治療方法與預后分析〔J〕.河北北方學院學報(醫學版)〔J〕.2005，22(6):30.

［9］ 楊幼易.腹腔化療應用于晚期子宮內膜癌26例臨床分析〔J〕.臨床醫學，2008，28(12):66.

［10］ 孫建衡，盛修貴，周春曉.Ⅰ、Ⅱ期子宮內膜癌治療方法的評價〔J〕.中華婦產科雜志，1997，10(32):601.

［11］ 王 鶴，陳心秋.晚期子宮內膜癌后輔助放療的臨床觀察〔J〕.微創醫學，2007，2(5):404.

［12］ Bruzzone M，Miglietta L，Franzone P，et al.Combined treatmentwith chemotherapy and radiotherapy in high-risk FIGO stageⅢ～Ⅷendometrial cancer patients〔J〕.Gynecol Oncol，2004，93(2):345.

［13］ Lupe KD，Souza DP，Kwon JS，etal.Adjuvant carboplatin and paelitaxel chemotherapy interposed with involved field radiation for advanced endometrial cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2009，114(1):94.

［14］ Secord AA，Havrilesky UO，Malley DM，etal.Amulticenter evaluation of sequentialmultimodality therapy and clinical outcome for the treatment ofadvaneed endometrial cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2009，114(3):442.

［15］ 楊德久.中晚期子宮內膜癌32例介入治療療效觀察〔J〕.現代預防醫學，2010，37(12):2397.

［16］ Lentz SS.Advanced and recurrent endometrial carcinoma:hormonal Therapy〔J〕.Semin Oncol，1994，21(1):100.

［17］ BratincsOk A，Brownstein MJ，Cassianiqngoni R，et al.CD45vposi-tire blood cells give risc to uterine epithelial ceils in mice〔J〕.Stem Cells，2007，25(11):2820.

［18］ Rgett CE.Uterine stem cells:what is the evidence?〔J〕.Hum Reprod，2007，13(1):87.

［19］ Du H，Taylor HS.Contribution of bone nlarrow-derived stem ceils to endometrium and endometriosis〔J〕.Stem Cells，2007，25(8):2082.

［20］ Zhao SJ，Chen XJ，Lu X，etal.Epidermal growth factor receptor signaling enhanced by long-term medroxyprogesterone acetate treatment in endometrial carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol，2007，105(1):45.

［21］ Bry M，Sem czuk A，Rechberger T，etal.Expression of erB-1 and erB-2 genes in normal and pathological human endometrium〔J〕.Oncol Rep，2007，18(1):261.

［22］ Pectasides D，Pectasidesa E，Economopoulosa T.Systemic therapy in m etastatic or recurrent endom etrial cancer〔J〕.Cancer Treat Rev，2007，33(2):177.

［23］ Nasir A，Boulware D，Kaiser HE，et al.Cyclooxyg enase-2(COX-2)expression in human endometrial carcinom a and precursor lesionsand its possible use in cancer chemoprevention and therapy〔J〕.In Vivo，2007，21(1):35.

［24］ Munkarah A，Ali-FehmiR.COX-2:a proteinwith an active role in gynecological cancers〔J〕.Currop in Obstet Gynecol，2005，17(1):49.