ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的病因及診斷

張 君，林師帥，徐培元

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 河南鄭州 450052)

近年來(lái)，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)及生化檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，腎上腺增生的檢出率不斷增加。但在臨床工作中，部分ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生患者，由于臨床表現(xiàn)較輕或隱匿，無(wú)典型臨床癥狀，且部分患者的內(nèi)分泌及CT檢查未見(jiàn)明顯異常，給術(shù)前臨床診斷帶來(lái)了一定的困難。回顧以往相關(guān)文獻(xiàn)資料，就ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的病因及診斷相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)和討論。

1 ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生

1.1 病因 ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生(AIMAH)屬于庫(kù)欣綜合征的一種。其發(fā)病率較低，所占庫(kù)欣綜合征比例不到1%［1］，男女發(fā)病率未見(jiàn)明顯的差別［2］。其病因仍不明確，既往認(rèn)為其是由ACTH依賴性逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)锳CTH非依賴性，但近來(lái)多數(shù)學(xué)者否定此觀點(diǎn)，研究表明其可由ACTH以外因素，如精氨酸加壓素(AVP)、抑胃肽(GIP)、兒茶酚胺(CA)等受體的異位表達(dá)導(dǎo)致，這些受體與ACTH受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，當(dāng)上述激素作用于受體時(shí)，亦會(huì)刺激腎上腺激素分泌增加，最終導(dǎo)致腎上腺細(xì)胞增生［3］。此外，研究發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻組織可分泌ACTH作用于皮質(zhì)［4］，還可分泌腎上腺素直接興奮腎臟β受體，刺激腎素分泌，進(jìn)而促進(jìn)球狀帶增生［5］。Vezzosi等［6］研究表明其是一種常染色體顯性遺傳病。病理研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎上腺包膜血管硬化，血供減少，導(dǎo)致局部皮質(zhì)萎縮，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，反饋引起周圍細(xì)胞增生，分泌亢進(jìn)［7］。

1.2 診斷依據(jù) AIMAH的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查。

1.2.1 臨床表現(xiàn):AIMAH可引起多種癥狀，分為原發(fā)性醛固酮增多癥(PHA)、皮質(zhì)醇癥和兒茶酚胺癥。①PHA的主要臨床表現(xiàn)是高血壓和低血鉀。患者可能還有如下癥狀:頭痛、肌肉無(wú)力和抽搐、乏力、肢體容易麻木等。②皮質(zhì)醇癥的主要臨床表現(xiàn)是滿月臉、水牛背、皮膚紫紋，高血壓和糖尿病亦較常見(jiàn)。此外，部分患者還有月經(jīng)紊亂，少數(shù)甚至可出現(xiàn)類似狂躁、憂郁的表現(xiàn)，嚴(yán)重的可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等。③兒茶酚胺的主要臨床表現(xiàn)為高血壓，可為持續(xù)性和陣發(fā)性，并可伴有典型頭痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”［8］。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查:理論上講實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)本病的診斷可提供定性依據(jù)。PHA實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)腎素活性降低，醛固酮水平升高，而血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)升高。此外，我們還可以通過(guò)鈉鹽負(fù)荷試驗(yàn)及氟氫可的松抑制試驗(yàn)來(lái)確診，后者是診斷原醛的最敏感的方法，但特異性較前者低。醛固酮臥立位試驗(yàn)亦是一種有效診斷方法。亦有國(guó)外報(bào)道建議將腎上腺靜脈取樣(AVS)作為原醛癥的常規(guī)檢查［9］。趙家勝等［10］研究表明AVS的準(zhǔn)確度達(dá)到了94.4%，診斷價(jià)值明顯優(yōu)于腎上腺CT，且比較安全。皮質(zhì)醇癥可通過(guò)血漿皮質(zhì)醇及晝夜節(jié)律測(cè)定、24 h尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定及大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來(lái)診斷。血游離皮質(zhì)醇升高、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失。24 h尿游離皮質(zhì)醇升高，且2次以上超過(guò)正常上限5倍以上，即可確診庫(kù)欣綜合癥，但此項(xiàng)檢查與飲水、腎功能狀況、妊娠相關(guān)，因此有一定的假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。庫(kù)欣病大劑量地塞米松試驗(yàn)被抑制，而腎上腺本身病變則不被抑制。

1.2.3 影像學(xué)檢查:超聲檢查常被用來(lái)作為腎上腺疾病的篩選檢查。CT可以清楚的顯示腎上腺解剖形態(tài)及微小病變。影像學(xué)上常以“腎上腺肢體厚度大于同側(cè)膈肌腳厚度”作為診斷腎上腺增生的標(biāo)準(zhǔn)，但近年來(lái)研究表明以“肢體厚度大于5 mm”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)可明顯提高診斷的特異性［11］。方文強(qiáng)等［12］研究則以“左側(cè)腎上腺體部最大厚度大于0.795 cm”作為腎上腺?gòu)浡栽錾亩吭\斷標(biāo)準(zhǔn)。增生多為雙側(cè)，CT上可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺均勻性增粗，邊緣膨隆，但形態(tài)通常正常，可伴有多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)灶。宋琦［13］研究認(rèn)為增生結(jié)節(jié)融合形成“塵姜樣”改變，為本病的特征性影像學(xué)表現(xiàn)。Heinz-Peer等［14］認(rèn)為CT的敏感性與特異性均超過(guò)95%。亦有報(bào)到認(rèn)為CT對(duì)腎上腺皮質(zhì)增生的診斷敏感性為83%，特異性為81.5%，定型正確診斷率為81.5%［15］。而 ECT 同位素顯影能綜合判斷腎上腺激素分泌的功能和定位，具有特別的診斷意義［16］。

2 診斷存在問(wèn)題

2.1 癥狀方面 綜上所述，3種綜合癥中均有高血壓癥狀，而在臨床工作中，大部分患者僅表現(xiàn)為高血壓或僅表現(xiàn)為頭暈、頭痛、糖尿病等，未見(jiàn)明顯的典型癥狀，其原因可能是皮質(zhì)增生主要引起細(xì)胞數(shù)目增多，但細(xì)胞的合成能力未見(jiàn)明顯增加，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)相對(duì)不明顯［17］，有學(xué)者稱之為亞臨床綜合征。Ohashi等［18］報(bào)道1例患者隨訪7 a才出現(xiàn)典型癥狀，說(shuō)明部分皮質(zhì)增生患者病程進(jìn)展緩慢，患者就診時(shí)病變處于早期階段，因此臨床表現(xiàn)不明顯。另外，臨床上大部分腎上腺增生癥患者呈多樣化、復(fù)雜化表現(xiàn)，既有原醛癥又有皮質(zhì)醇癥表現(xiàn)，其原因可能是由于腎上腺增生引起的激素分泌增加并非單一某個(gè)帶激素的升高，而是各種皮質(zhì)激素同時(shí)升高，即可表現(xiàn)為以某個(gè)帶分泌的激素升高為主，又可表現(xiàn)為各個(gè)帶分泌的激素不同程度的升高。另一方面原因可能是患者本身合并其它神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或患者口服藥物引起一些不典型癥狀。Dobbie［7］研究發(fā)現(xiàn)腎上腺增生患者中，伴有高血壓者占50%，腎上腺增生是人體衰老的表現(xiàn)之一，與腎上腺皮質(zhì)血管動(dòng)脈硬化有關(guān)但并不一定導(dǎo)致腎上腺功能亢進(jìn)及高血壓。而張德強(qiáng)［19］認(rèn)為高血壓作為腎上腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)之一，與腎上腺增生并不存在必然聯(lián)系，腎上腺性高血壓的診斷必須建立在腎上腺激素分泌增多的基礎(chǔ)之上。因此我們不能單純根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)做出準(zhǔn)確的臨床診斷，需結(jié)合相關(guān)內(nèi)分泌檢測(cè)。

2.2 內(nèi)分泌檢查方面 通常腎上腺增生會(huì)導(dǎo)致激素水平的改變，但臨床上部分患者其內(nèi)分泌檢查無(wú)異常，這可能與激素的周期性分泌有關(guān)［20］，說(shuō)明在腎上腺增生病人中，激素水平的升高并非持續(xù)性的。亦有可能是前面所提到的，皮質(zhì)增生時(shí)細(xì)胞數(shù)量增多，而細(xì)胞合成能力未見(jiàn)明顯增加［17］。另一方面可能是增生的細(xì)胞主要是間質(zhì)細(xì)胞，無(wú)內(nèi)分泌功能。另外受到神經(jīng)、環(huán)境及情緒等因素影響，激素的分泌亦會(huì)有波動(dòng)。因此，臨床上部分患者需多次抽血檢測(cè)激素分泌狀況，對(duì)于內(nèi)分泌檢測(cè)無(wú)異常患者，亦不能完全排除腎上腺增生，須進(jìn)一步行CT等影像學(xué)檢查。

2.3 影像學(xué)檢查方面 臨床中有部分患者僅有臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查異常，影像學(xué)檢查中未發(fā)現(xiàn)明顯異常，這可能是由于腎上腺病變較輕，僅為鏡下改變，病理改變還沒(méi)有達(dá)到能引起其形態(tài)改變的程度。只有在皮質(zhì)厚度明顯增加時(shí)增生才能被CT檢出，這也說(shuō)明病理改變先于形態(tài)改變。此外，正常腎上腺及膈肌變異較大，不能單憑具體測(cè)量指標(biāo)來(lái)診斷，需要綜合腎上腺的形態(tài)及臨床表現(xiàn)來(lái)做出診斷。相反，部分患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常，而無(wú)臨床癥狀及內(nèi)分泌檢查異常，可能是腎上腺增生以無(wú)功能細(xì)胞為主，無(wú)分泌功能，或者是機(jī)體轉(zhuǎn)移性占位。因此，即使腎上腺形態(tài)及大小未見(jiàn)異常者，也不能排除腎上腺增生，最終診斷需依靠病理結(jié)果。

3 結(jié)論

AIMAH臨床表現(xiàn)隱匿，對(duì)于患有難治性高血壓或間斷頭暈、頭痛、糖尿病等不典型癥狀患者，藥物治療效果欠佳時(shí)，要考慮到腎上腺是否存在病變，給予腎上腺相關(guān)內(nèi)分泌及影像學(xué)檢查。此外，由于其臨床表現(xiàn)與內(nèi)分泌檢測(cè)、影像學(xué)檢查存在不一致情況，對(duì)于腎上腺增生的診斷需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，排除腎上腺以外病變，同時(shí)必須行內(nèi)分泌等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，并給與CT等相關(guān)影像學(xué)檢查，不能單憑一方面的異常來(lái)診斷，需綜合上述3方面因素，做出正確臨床診斷，但最終診斷需要靠病理結(jié)果。

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