維生素D與兒童健康的相關性研究進展

蔡琳，丁榮華

（云南省第三人民醫院兒科，云南昆明650011）

·綜述·

維生素D與兒童健康的相關性研究進展

蔡琳，丁榮華

（云南省第三人民醫院兒科，云南昆明650011）

維生素D（簡稱VD）是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，包括維生素D2和D3，兩者在人體內都沒有生物活性。過去VD主要用于小兒佝僂病和成人骨質疏松癥的防治。近年來對VD的研究提出了新的理論和實踐問題，其在兒科領域的應用范圍日漸擴大，在保護兒童健康起到非常重要的作用。

維生素D；兒童；VD相關性疾病

近年來隨著科學進步和人們對健康的要求不斷提高，對VD的認識也進一步增強，了解到VD不僅影響鈣磷代謝，而且具有廣泛的生理作用，是維持人體健康、細胞生長和發育不可缺少的重要物質。如影響免疫、神經、生殖、內分泌、上皮及毛發生長等，并與多種疾病如心血管疾病、糖尿病、免疫性疾病、神經肌肉疾病、牛皮癬、腫瘤等密切相關，這也是我們平常所說的VD缺乏的非骨性并發癥。據美國健康與營養調查研究(NHANES)的最新統計數據表明，美國90%以上的有色人種(黑人、西班牙裔、亞裔)和3/4的白人均缺乏VD。我國亦將兒童佝僂病列為國家重點防治的“小兒四病”之一。VD和鈣磷代謝的研究進展，尤其是關于VD是激素類物質理論與實踐，對于VD與兒童健康、與成人疾病關系等等都提出了很多新的課題。下面就與VD有關的疾病尤其是兒童方面的做一探討，供大家臨床工作中參考。

1 VD的來源和代謝

嬰幼兒體內維生素D來源有三個途徑：(1)母體-胎兒轉運；(2)從食物中攝取；(3)皮膚的光照合成[1]。從嚴格意義上講，VD并不是一種維生素，它并非只能從食物中攝取，通過紫外線照射皮膚后可以合成。我國的膳食結構中富含VD的食物很少，而且也沒有像歐美國家一樣在食物中進行VD強化，因此從食物中攝取VD劑量有限。而要通過紫外線照射獲得足夠生長發育所需VD，對新生兒以及嬰幼兒來說顯然是不現實且難以操作的。我國北方冬天氣溫低，紫外線較弱，日照時間短，再加上大氣污染、暴露皮膚面積有限等均影響皮膚合成維生素D3。因此，給3歲以下尤其是1歲以內嬰兒補充額外的VD很有必要。機體從皮膚合成或從食物攝取的VD主要儲存在脂肪組織。

VD不是直接作用于靶器官發揮其生理作用的，而是吸收后進入血液與特異的球蛋白(DBP)結合后進入肝臟，經25-羥化酶作用形成25-羥化維生素D (25-OHD)，再經腎臟的1-a羥化酶作用形成生物活性很強的1,25-(OH)2D，其化學作用方式均類似于類固醇激素，生物效應由細胞內特異的受體(VDR)介導。VDR是一種核受體超家族成員，主要介導VD對靶細胞的生物效應，不僅分布在與骨鈣代謝有關的小腸、腎和骨等組織，還存在于腦、肝、皮膚、牙齒等器官[1]。因此臨床上給一個肝腎功能正常的健康嬰幼兒一次肌注VD 220萬IU或者VD 30萬IU也不會引起低鈣抽搐的發生。

2 VD不足和缺乏的診斷標準及影響因素

2.1 VD不足和缺乏的診斷標準VD的濃度只要不是太低，骨骼的礦化就基本不受影響。因此其對骨骼的益處主要是通過增加小腸對鈣的吸收和抑制甲狀旁腺(PTH)對骨鈣的動員兩方面來實現的。血清25-OHD水平測定對于VD不足、缺乏以及佝僂病的診斷最可靠。據報道，當25-OHD＞30 μg/L(即75 mmol/L)時，即可接近獲得最佳的腸鈣吸收效果，而25-OHD＜30 μg/L時，PTH開始升高[2]。因此，國際骨質疏松基金會將25-OHD達到30 μg/L作為VD的最低標準，其最佳為30～50 μg/L。在25-OHD達到20 μg/L后，腸鈣的轉運效率比20 μg/L以下時提高45%以上，所以20～30 μg/L被定義為VD不足；＜20 μg/L則為VD缺乏；＜10 μg/L則為嚴重缺乏。另有報道認為，成人25-OHD濃度＜50 mmol/L(20 μg/L)為VD缺乏，25-OHD濃度為50～80 mmol/L(20～32 μg/L)為VD不足[5]。對于嬰兒和兒童，25-OHD濃度是多少為不足呢？到目前為止尚未形成統一標準和意見。

2.2 VD不足和缺乏的影響因素影響機體VD水平的主要因素包括：緯度、季節、年齡、肥胖與肝腎功能等。由于我國未在食物中添加VD，因此日照對中國人VD水平的影響非常明顯。在高緯度地區及冬季，人們接受日照的機會較少；另外，戶外活動時間的長短和暴露在日光下的皮膚面積也會影響VD的合成。即使在日照充足的夏季，防曬產品和措施的采用也會阻擋大部分VD的合成。如防曬指數為(SPF) 15的防曬霜就能導致VD合成水平下降至1%，因此，經常使用防曬產品的年輕女性VD缺乏的風險相應增加。由于昆明地區夏季是雨季，嬰幼兒戶外活動明顯減少，因此不利于皮膚合成VD。年齡方面，隨著年齡的增長，皮膚中合成VD的原料7-脫羥膽固醇逐漸減少，70歲時只剩下年輕時的25%，因此老年人更容易發生VD不足或者缺乏。由于VD是脂溶性的，容易被脂肪攝取并保留，所以肥胖也是VD不足或缺乏的危險因素之一。當然，如果肝功能或者腎功能受損，影響VD的合成和利用，不能給機體提供充足的活性VD，即1,25-(OH)2D，那么，VD缺乏或不足在所難免。

在臨床工作中對有上述危險因素的患者，若伴有走路搖晃、協調性差、肌無力、肌痛或容易跌倒病史者，常提示VD水平已至缺乏，有條件的醫院應常規檢查25-OHD，并且及時使用VD2/VD3進行治療，以糾正機體嚴重VD缺乏狀態。

3 VD與臨床相關的疾病

3.1 佝僂病眾所周知，VD缺乏或者鈣攝入不足均可導致兒童抽搐，但是VD缺乏性佝僂病和兒童期鈣營養不足是兩個不同的概念。前者雖然涉及鈣磷代謝問題，但佝僂病絕不等同于缺鈣。VD缺乏性佝僂病是缺乏VD引起的體內鈣磷代謝異常，導致生長期的骨組織礦化不全，產生以骨骼病變為特征的與生活方式密切相關的全身慢性營養性疾病[5]。佝僂病不僅影響兒童的生長發育，也與VD缺乏的相關疾病有關，是我國兒科重點防治的四病之一。嬰幼兒時期生長速度較快，尤其嬰兒是一生中生長最快階段，攝入不足、日曬時間短以及早產、疾病等等原因是造成營養性VD缺乏性佝僂病的重要因素，也使嬰幼兒成為VD不足或者缺乏的高危人群，應該引起兒童保健醫生、兒科臨床醫生以及家長們的高度重視。

3.2 VD與骨折VD在骨骼健康中的作用早已十分明確。兒童VD缺乏會導致佝僂病，成年后則稱作骨軟化癥，其主要癥狀為骨痛、骨骼畸形與骨折。在骨質疏松的防治中也需要VD來促進鈣的吸收和礦物質鹽的沉積。但是目前對補充VD是否能減少骨折的發生還存在一定的爭議。有分析認為25-OHD＞30 μg/L(優化值)時才能發揮VD減少骨折風險的作用。

3.3 VD與免疫調節及免疫性疾病[1,4]除調節體內鈣磷代謝外，1，25-(OH)2D對免疫系統也有廣泛作用。絕大多數與免疫系統功能有關的細胞都含有VD受體(VDR)；其對免疫系統的調節是多方面的，包括調節淋巴細胞的增殖、細胞因子的分泌等；在感染性疾病和免疫性疾病的發生、發展中起重要作用。1，25-(OH)2D還可促使單核細胞分化為巨噬細胞，后者是機體非特異性免疫的第一道屏障。臨床中常見到營養不良的兒童更容易患呼吸道和消化道疾病，這也是非特異性免疫功能低下的具體表現。

3.4 VD與感染性疾病在VD不足/缺乏的病例中，如果巨噬細胞中CYP27BI羥化酶(這是人體內唯一確認的1,25-(OH)2D合成酶)沒有足夠的25-OHD作為底物，不能生成足夠的1,25-(OH)2D，可導致巨噬細胞VDR與1,25-(OH)2D的合成減少，結果使受1,25-(OH)2D-VDR調節的抗微生物基因(即抗菌肽)不能充分激活，殺傷入侵微生物的將能力明顯減弱。這些理論在有關人類結核桿菌感染率的Meta分析中得到證實。與同一人群中條件匹配的對照比較，活動性結核患者的血清25-OHD水平明顯降低。臨床工作中佝僂病以及營養不良患兒易患呼吸道感染和肺炎，應用VD和鈣劑能明顯減少患者呼吸道疾病的發生率，這也證明亞臨床VD缺乏與反復呼吸道感染密切相關。

3.5 VD與Ⅰ型糖尿病Ⅰ型糖尿病是T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病，是兒童糖尿病的主要類型。VD與胰島素功能密切相關，其活性降低導致胰島素抵抗和胰島素分泌減少[1]。已有研究證實[4]，1,25-(OH)2D可延緩胰島素B細胞的凋亡，同時也促進外周T細胞凋亡以減輕自身免疫反應，從而保護胰島素B細胞，減低Ⅰ型糖尿病發病風險。因此，嬰兒時期補充VD，可以通過調節免疫機制，保護或阻止正在進行的首發免疫過程，降低Ⅰ型糖尿病風險，有助于逆轉兒童Ⅰ型糖尿病發病率增加的趨勢。

3.6 VD與皮膚病1994年局部VD制劑獲得美國FDA批準用于治療斑塊牛皮癬，開創了局部應用VD治療皮膚病的新紀元。其作用機制與VD抑制細胞增生及具有免疫調節作用有關。研究發現1，25-(OH)2D能調節上皮細胞分化與增生，減少角化細胞增生，促進其分化，故對角化細胞紊亂性疾病如牛皮癬有效。

3.7 VD與代謝綜合征代謝綜合征(MS)是一組復雜的代謝紊亂，包括肥胖、血脂異常、高血壓和糖尿病等，它的發病率在兒童中正在以驚人的速度增長[5]。VD不足可能是MS的危險因子。

3.8 VD與肥胖汪英等[7]測定不同肥胖類型的患者血清25-OHD水平，發現超重或肥胖者及腹型肥胖者25-OHD水平降低，血清25-OHD與體重指數及腰圍呈獨立負相關，提示肥胖與VD水平下降密切相關。肥胖者與非肥胖者相比，肥胖者血清25-OHD明顯低于非肥胖者。因為在相同的光照條件下，肥胖者經皮膚合成的VD的生物利用度較非肥胖者下降50%，主因其脂肪組織較多，VD的分布容積擴大，VD又為脂溶性，脂肪組織對其有儲留作用，故釋放到循環血液中的VD減少，從而導致血清VD水平降低。

4 VD在兒科中的應用

世界各國普遍都較重視VD預防量的攝入。我國過去的預防量偏小(嬰幼兒為200 IU/d，且從出生2月齡才開始)；近年來對成人VD缺乏的其他生物學標志(甲狀旁腺素、胰島素抵抗、骨礦化以及鈣吸收)等的研究結果顯示，200 IU/d補充VD是不夠的。既然對成人都不夠，對正在迅速生長發育的兒童尤其嬰幼兒來說，就更無法維持血清25-OHD濃度達50 mmol/L以上了。有研究表明400 IU/d可維持純母乳喂養兒血清25-OHD濃度在50 mmol/L以上[6]。在《維生素D缺乏性佝僂病防治建議》[5]中明確指出VD補充：嬰兒(包括純母乳喂養兒)出生后2周攝入400 IU/d至2歲。VD補充應包括食物、日光照射、VD制劑、VD強化食物等。如嬰兒每日攝入500 ml配方奶，可攝入VD 200 IU左右。新的《嬰幼兒及少年兒童VD缺乏和佝僂病的預防》建議[6]：(1)母乳喂養兒應在出生數天后補充VD 400 IU/d，持續給予，直到嬰兒轉奶后每天能攝入1 000 ml以上VD強化配方奶或全奶(12月齡以上兒童)為止。(2)所有非母乳喂養兒以及每天攝入強化奶粉或牛奶不足1 000 ml的較大兒童，應補充VD 400 IU/d。(3)具有VD缺乏危險因素的兒童如慢性脂類代謝異常以及長期服用抗癲癇藥物者，400 IU/d的VD補充劑量可能不足，應攝入更高劑量的VD，并通過骨密度、25-OHD或甲狀旁腺素(PTH)的測定來指導和調整補充VD劑量。據1990-1996年國家統計局、衛生部等組織全國兒童健康狀況調查資料表明，我國城鄉嬰幼兒佝僂病患病率為26.7%，全國六省婦女衛生示范縣調查，農村嬰幼兒佝僂病患病率為38.4%，其中1歲以內為53.8%，這些調查結果提示佝僂病仍是嬰幼兒的常見病和高發病，尤其1歲以內顯著。

云南地處祖國邊疆，屬于高原地區，早晚溫差大，日照時間短，紫外線強烈，照理是有條件對嬰幼兒皮膚進行充分的日光照射的。但在臨床工作中，我們發現嬰幼兒營養不良的發病率尤其高，可能與云南少數民族多、科學喂養嬰幼兒的技能不足、過早添加淀粉類食物，以及衛生環境差容易引起腹瀉等有關。因此，對于1歲以內嬰兒，尤其常患上呼吸道感染、肺炎和腹瀉的嬰幼兒，可以嘗試一次性肌肉注射維生素D 20萬IU或30萬IU，3個月以后口服預防量，該方法不失為一種安全、有效、經濟的好方法。對于2歲以上可以口服魚肝油的兒童，可以根據兒童生長發育情況直接服用魚肝油丸。另外，在補充VD的同時，適量補充鈣劑也很重要。2歲以上兒童如每天飲用500 ml(每100 ml奶含鈣120 mg)左右牛奶或配方奶，外加一個雞蛋，則可不必補充鈣劑。

[1]向偉,丁宗一,鄭維.維生素D及其受體與臨床相關疾病的研究[J].中華兒科雜志,2004,42(7):541-544.

[2]王覃,陳德才.普通維生素D與骨質疏松[J].中國實用內科雜志,2011,31(7):514-516.

[3]向偉,黎海芪.維生素D缺乏性佝僂病防治建議[J].中華兒科雜志,2008,46(3):190-191.

[4]吳越,周曉玉.與維生素D相關的臨床疾病研究進展[J].中國實用內科雜志,2010,25(1):68-70.

[5]吳美華,鄢明安.維生素D與代謝綜合征及各組分的關系[J].臨床內科雜志,2009,26(3):158-161.

[6]趙亞茹,馬學梅.2008年《嬰幼兒及少年兒童維生素D缺乏和佝僂病的預防》解讀分析[J].中國實用兒科雜志,2009,24(1):174-176.

[7]汪英,袁莉,李廣利,等.肥胖與血清維生素D水平的關系研究[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27(7):589-590.

R153.2

A

1003—6350(2013)01—0123—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0055

2012-03-08)

蔡琳。E-mail：549304296@QQ.com