酒精性肝病的研究進展

鄔升，鄭世華

（三峽大學第一臨床醫學院，湖北宜昌443002）

酒精性肝病的研究進展

鄔升，鄭世華

（三峽大學第一臨床醫學院，湖北宜昌443002）

近年來隨著社會經濟的發展和人民生活水平的提高，酒精類飲品的消耗量迅速上升，我國由酒精所致肝損害呈現明顯增高趨勢，酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)發病率明顯上升，對其研究日益引起關注，本文就近年來酒精性肝病研究中易感因素和治療方面的進展做一綜述。

肝病；酒精性；脂肪肝；肝炎；肝硬化

酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于長期大量飲酒造成的肝臟損傷性疾病。ALD包括輕癥酒精性肝病（MAI）、酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纖維化（AHF）和酒精性肝硬化（AC）[1]。ALD是西方國家導致肝硬化的最主要病因。我國導致肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，然而由酒精所致的肝硬化呈明顯上升趨勢，并且有年輕化和女性化的傾向，已成為肝硬化的第二大病因，因此，對ALD的研究引起了廣泛關注。本文就近年來ALD方面的研究中易感因素和治療方面的進展做一綜述。

1 ALD的易感因素

ALD的易感因素主要與飲酒量、飲酒方式、性別、遺傳因素、營養不良、肝炎病毒感染等有關。

1.1 飲酒量與飲酒方式關于飲酒致病的限量目前尚有爭議，一般為飲酒史超過5年，乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內有大量飲酒史，乙醇量＞80 g/d，但應注意性別、遺傳易感性等因素的影響[2]。乙醇量（g）換算公式為飲酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。有研究表明[3]，飲酒方式的不同也會對ALD的發生產生影響，空腹飲酒及不同酒精飲料的摻和飲用可增加ALD發生的危險性，一次大量飲酒較少量分次飲用危險性更大。ALD的發生與每日飲酒量、飲酒年限、飲酒方式等有關。

1.2 性別女性較男性對酒精更為敏感，攝入少量的酒精即可誘導產生ALD，同時臨床癥狀也更為嚴重。女性的雌激素可加劇急性肝損傷，增強Kupffer細胞對內毒素的敏感性及提高肝臟脂多糖蛋白復合物的合成，引發炎癥反應和細胞損傷[4]。同時，女性胃腸道乙醇脫氫酶活性低于男性，對酒精的代謝低，血液中酒精濃度偏高，易于發生ALD。

1.3 遺傳因素和個體差異不同的個體對酒精的反應程度不一樣，同時并非所有重度飲酒都會發展為ALD，提示存在個體差異，目前多數學者認為這可能與乙醇脫氫酶（ADH），乙醛脫氫酶2（ALDH2）和細胞色素p450 2E1（CYP450 2E1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的多態性有關[5]。同卵雙生子同患ALD的概率高于異卵雙生子，不同的種族ALD的發病率也不一樣，提示ALD可能與遺傳因素有關。

1.4 營養因素長期大量飲酒可導致蛋白質、多不飽和脂肪酸、維生素等的缺乏[6]。營養不良和酒精對肝損傷可能起協同作用。另外，機體抗氧化物質不足，攝入過多不飽和脂肪酸及鐵，促進了自由基的產生，可引起肝細胞的氧化損傷。有研究表明營養不良與肝病嚴重程度呈正相關，在機體營養狀態良好時，適量的酒精攝入一般不會引起肝損害，過量攝入時營養調節則對機體無保護作用。

1.5 肝炎病毒感染乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染與酒精所致的肝毒性呈協同作用，HCV的作用可能更突出[7]。飲酒可促進肝炎病毒體內復制，患病毒性肝炎的患者對乙醇更加敏感，這兩個因素可相互促進，促進肝臟損害的進程，容易發展為ALD。

1.6 肥胖近年有研究發現，肥胖是加速肝纖維化進程發展為肝硬化的另外一個重要的危險因素[8]。肥胖可能與乙醇協同，加重肝臟損傷，增加ALD的發病風險。

2 ALD的治療現狀

ALD的治療包括戒酒、營養支持治療、藥物治療、肝移植等。治療的目的為減輕肝臟損傷的嚴重程度，改善營養不良，對癥治療酒精性肝硬化及其并發癥[9]。

2.1戒酒戒酒是治療ALD的最重要和最根本的方法[10]。長期堅持戒酒對各型ALD均有益。對于較輕的患者，臨床癥狀和病理表現會在較短的時間里明顯改善，肝功能恢復正常或接近正常；對于較嚴重的患者，戒酒后癥狀最終也會緩解[11-12]。戒酒治療措施包括心理治療和藥物輔助治療。心理治療主要為告知問題所在，提供改變行為的建議，對于較重的患者可進行認識-行為和動機增強治療，逐漸減少飲酒量，逐步戒酒。同時可適時應用地西泮、納曲酮等藥物輔助治療，增加戒酒率和改善戒斷癥狀。

2.2 營養支持治療ALD患者多伴有營養不良，需要在戒酒的基礎上給予良好的營養支持，可給予高蛋白、高熱量、低脂飲食，同時注意補充維生素B、C、K及葉酸，飲食宜清淡、易消化、富含營養為原則。研究表明，給予營養支持治療可明顯改善營養狀況及肝功能指標，明顯降低患者的死亡率[13]。

2.3 藥物治療

2.3.1 糖皮質激素激素類抗炎藥通過抑制酶的逆轉錄活性而抑制炎癥反應，對AH有良好的效果，在AH治療中使用廣泛。近40年的13項臨床研究顯示，類固醇激素治療顯著增加了患者短期存活率[14]。但不宜用于合并急性感染、胃腸道出血等疾病的患者。

2.3.2 已酮可可堿（PTX）PTX是一種磷酸二脂酶抑制劑，可拮抗炎性細胞因子產生抗炎作用，可用于不宜使用糖皮質激素的患者和對糖皮質激素治療不敏感的患者（如伴有急性感染、胃腸道出血、肝腎綜合征等并發癥）。但PTX在成為AH常規治療前還需進行進一步臨床試驗。

2.3.3 抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α）治療如抗TNF-α抗體（Infliximab），動物實驗顯示在防治大鼠酒精性肝炎有較好療效[15]，但臨床試驗階段中發現有誘發感染的風險和增加死亡率等不良反應[16-17]，其臨床應用價值還有待證實。

2.3.4 抗氧化藥物該類藥物主要是針對氧化應激和脂質過氧化而發揮作用，常用的藥物有多烯磷脂酰膽堿（PPC）、還原型谷胱甘肽（GSH）、水飛薊素、S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）、維生素E、鋅、硒等，這類藥物可以抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜和細胞器而發揮護肝作用，臨床應用可改善肝臟的生化指標，但不宜同時用多種藥物，以免加重肝臟負擔和藥物間的相互作用而影響療效。

2.3.5 對抗和改善乙醇代謝的藥物美他多辛是一種改善乙醇代謝的藥物，可增加細胞內乙醇和乙醛脫氫酶的活性而加速體內乙醇的代謝，預防肝細胞的氧化還原系統的失衡和脂質過氧化損害[18]。該藥治療ALD安全性高，可作為治療急、慢性酒精中毒的一線藥物[19]。

2.3.6 抗纖維化藥物秋水仙堿等膠原和前膠原合成抑制劑，可防止肝纖維化的形成、逆轉早期肝纖維化，臨床證明有一定療效。中醫的中成藥或方劑（如抗纖復方Ⅰ號[20]），可改善肝臟微循環，防止細胞的損傷壞死，減輕肝纖維化等，經實驗和臨床研究證實，可用于肝纖維的治療。

2.4 肝移植嚴重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，移植前需戒酒3～6個月，且無其他臟器的嚴重的酒精性損害[21]。ALD患者肝移植后5年和10年生存率、移植后的生活質量的改善與其他病因接受肝移植者相似[22]。

3 結語

如今ALD在我國已屬于臨床常見病之一，應引起廣大醫務人員的重視，目前對ALD的研究已取得一定進展，但是其發病機制仍未完全清楚，進一步研究其發病機制將有助于改善和提高ALD的預防和治療。同時應加強動物實驗和臨床觀察篩選出療效可靠、重復性高的藥物用于臨床。另一方面，加強宣傳教育，改變不健康的生活方式，減少酒精的攝入量，及早發現和治療早期酒精性肝病，進行早期干預，改善ALD的預后。

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1003—6350（2013）09—1326—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0558

2012-11-26）

鄭世華。E-mail:zshua2004@yahoo.com.cn