新抗膽堿能藥物格隆溴銨

郭海英 周新

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科 上海 200080）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其患病率和病死率在我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)[1]，在全球則影響到約2.1億人，并被預(yù)測(cè)將成為2020年的第三大死亡原因[2]。COPD以慢性氣道炎癥為特征，同時(shí)伴有自主神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致中央氣道黏液腺增大、杯狀細(xì)胞增多及氣道重塑，從而引起黏液分泌增多、纖毛功能失調(diào)及持續(xù)的氣流受限等病理生理改變。基于上述COPD的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)特征，支氣管擴(kuò)張劑成為治療COPD的主要藥物類別之一，而抗膽堿能藥物就是其中的一類藥物。最先用于臨床的抗膽堿能藥物是德國(guó)勃林格殷格翰公司于20世紀(jì)90年代研發(fā)的吸入用短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨，后者通過(guò)阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)的傳出支降低迷走神經(jīng)的張力而擴(kuò)張支氣管。該藥擴(kuò)張支氣管的作用較β2-受體激動(dòng)劑起效慢、作用弱，但不良反應(yīng)較小且患者長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生耐藥，尤其適合老年患者使用。之后進(jìn)入臨床應(yīng)用的是長(zhǎng)效抗膽堿能藥物噻托溴銨。該藥因每日只需1次吸入用藥，故可在很大程度上提高患者的依從性。“COPD全球倡議”2011年建議，應(yīng)將長(zhǎng)效抗膽堿能藥物作為一線藥物廣泛用于中、重度COPD患者的治療[2]。除噻托溴銨外，新研發(fā)的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物還有格隆溴銨（glycopyrronium bromide）和阿地溴銨（aclidinium bromide）等。本文就格隆溴銨作一簡(jiǎn)要介紹。

1 開發(fā)與上市廠商

瑞士諾華公司研發(fā)，2012年9月在日本獲得批準(zhǔn)，同年10月又獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 商品名

Seebri Breezhaler 44 μg。

3 制劑

吸入粉末，硬膠囊劑。每粒膠囊含格隆溴銨63 μg，相當(dāng)于格隆50 μg；每個(gè)吸入劑量含格隆溴銨55 μg，相當(dāng)于格隆 44 μg。

4 適應(yīng)證

每日1次通過(guò)Breezhaler吸入器用藥，用于長(zhǎng)期緩解成人COPD患者的癥狀。

5 藥理學(xué)

格隆溴銨是一種長(zhǎng)效季銨類毒蕈堿受體拮抗劑，對(duì)人M3受體的選擇性是對(duì)人M2受體選擇性的4倍以上。格隆溴銨被人經(jīng)口吸入5 min內(nèi)即可達(dá)到血漿濃度峰值，絕對(duì)生物利用度約為45%，全身吸收量的約90%來(lái)自肺部吸收、10%來(lái)自胃腸道吸收。對(duì)于COPD患者，治療后1周內(nèi)格隆的藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在每日1次吸入格隆44 μg時(shí)，格隆的平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度和谷濃度分別為166和8 pg/ml。格隆濃度為1～10 ng/ml時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率為38%～41%；腎臟清除占總清除量的60%～70%、非腎清除占總清除量的30%～40%，其中膽道清除占非腎清除的主要部分。吸入格隆后的平均腎清除率為17.4～24.4 L/h，主要由腎小管主動(dòng)分泌，23%以原形排出，平均終末半衰期為33～57 h[3]。

6 臨床評(píng)價(jià)

諾華公司的“GLOW”臨床項(xiàng)目包含3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“GLOW 1”、“GLOW 2”和“GLOW 3”研究），共涉及來(lái)自日本、歐盟及其他國(guó)家的1 996例需要維持治療的COPD患者，結(jié)果證實(shí)了格隆溴銨的安全性和有效性。

“GLOW 1”研究是一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該研究證實(shí)，在第12周時(shí)，格隆溴銨能較安慰劑臨床顯著性地改善患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）（主要終點(diǎn)，P＜ 0.01）[4]。

“GLOW 2”研究是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，活性對(duì)照藥物是噻托溴銨18 μg。該研究證實(shí)，格隆溴銨和噻托溴銨均能較安慰劑顯著改善患者的FEV1且作用相當(dāng)。除對(duì)肺功能改善有益外，研究也發(fā)現(xiàn)格隆溴銨能在5 min內(nèi)快速起效并減少COPD急性加重次數(shù)。經(jīng)以《轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Transition Dyspnea Index）》和《圣喬治呼吸問(wèn)卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》評(píng)價(jià)還證實(shí)，格隆溴銨能較安慰劑顯著改善患者的呼吸困難和健康相關(guān)生活質(zhì)量。“GLOW 2”研究表明，與安慰劑相比，格隆溴銨能夠24 h擴(kuò)張支氣管且其對(duì)肺功能的改善作用與噻托溴銨相當(dāng)[5]。

“GLOW 3”研究顯示，清晨給藥格隆溴銨能夠改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力：與安慰劑相比，運(yùn)動(dòng)耐力在第1天時(shí)就有10%的顯著改善、在第21天時(shí)增加21%（均P＜0.001），安全性則與安慰劑相似[6]。

“GLOW”臨床項(xiàng)目表明，與安慰劑相比，在清晨給藥后的首個(gè)4 h內(nèi)，格隆溴銨就能顯著改善患者的肺功能，且這種益處能夠持續(xù)24 h。患者使用格隆溴銨治療可獲得顯著的肺功能改善、呼吸急促減少、病情惡化減少、急救藥物使用減少、生活質(zhì)量改善和運(yùn)動(dòng)耐受性提高等益處[4-6]。

7 不良反應(yīng)

格隆溴銨的最常見不良反應(yīng)是口干，但多數(shù)為輕度而非重度；其他常見不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（包括腸胃炎和消化不良）、局部不良反應(yīng)（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和竇炎）、眼問(wèn)題（瞳孔擴(kuò)大、視力模糊）、心悸和心律失常（如房顫等）、泌尿系統(tǒng)癥狀（尿路感染、排尿困難和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、齲齒、皮疹、頭痛、失眠和認(rèn)知功能損害等[7]。

8 注意事項(xiàng)

格隆溴銨不應(yīng)用于治療支氣管痙攣急性發(fā)作。雖然在格隆溴銨的臨床研究中未觀察到矛盾性支氣管痙攣，但矛盾性支氣管痙攣在其它吸入療法中曾有發(fā)生、甚至可危及生命。因此，一旦出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)立即停用格隆溴銨并改用替代療法。格隆溴銨具有抗膽堿能作用，閉角型青光眼或尿潴留患者慎用。應(yīng)告知患者急性閉角型青光眼的癥狀和體征。如果這些癥狀和體征加重，患者應(yīng)停用格隆溴銨并立即與醫(yī)生聯(lián)系。有心血管疾病史的患者，因在這些患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)有限（被排除在臨床試驗(yàn)之外），故應(yīng)慎用格隆溴銨。

9 用法與用量

格隆溴銨通過(guò)Breezhaler吸入器用藥，每日1次吸入一個(gè)膠囊內(nèi)容物，不能吞服，用藥時(shí)間盡量每日一致。

10 結(jié)語(yǔ)

格隆溴銨可單獨(dú)、也可與其他COPD治療藥物聯(lián)合使用，加之每日1次吸入用藥簡(jiǎn)單方便，是治療COPD的新選擇。由于COPD氣道炎癥所導(dǎo)致的氣道阻塞的可逆程度很低、相關(guān)治療藥物的療效評(píng)價(jià)非常困難，故格隆溴銨的療效和安全性仍需得到今后臨床的不斷驗(yàn)證。

[1]Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large,populationbased survey [J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

[2]GOLD Executive Committee.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) [EB/OL].[2013-01-13].http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf.

[3]European Medicines Agency.Seebri Breezhaler — Summary of Product Characteristics [EB/OL].[2013-02-10].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002430/WC500133769.pdf.

[4]D’Urzo A,Ferguson GT,van Noord JA,et al.Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-tosevere COPD: the GLOW1 trial [J].Respir Res,2011,12:156.

[5]Kerwin E,Hébert J,Gallagher N,et al.Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study[J].Eur Respir J,2012,40(5): 1106-1114.

[6]Beeh KM,Singh D,Di Scala L,et al.Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial [J].Int J COPD,2012,7(1):503-513.

[7]Gupta P,Mahony MS.Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing [J].Drugs Aging,2008,25(5): 415-443.