利奈唑胺的藥理學特點及臨床應用

張莉 孟現民 張永信

（1. 復旦大學附屬公共衛生臨床中心 上海 201508；2. 復旦大學藥學院上海 201203；3. 復旦大學附屬華山醫院 上海 200040）

利奈唑胺（linezolid）是一種人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，對大多數革蘭陽性致病菌都有良好的抗菌活性，與其他抗菌藥多無交叉耐藥現象，加之組織、體液分布廣泛以及給藥方法便捷，使得其治療多重耐藥革蘭陽性菌感染的有效性和安全性均很好，在臨床上受到廣泛的關注。自2000年4月在美國首次上市以來，人們已在利奈唑胺的臨床應用方面積累了眾多資料與經驗，但有關綜述卻不多。本文對利奈唑胺的藥效學和藥動學特點以及臨床應用等作一全面、客觀的述評，以期為臨床合理應用和保持其長期有效性提供參考。

1 作用機制和抗菌活性

作為一種新型抗菌藥，利奈唑胺作用于細菌的50S核糖體亞單位。但與其他抗菌藥不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性而只是作用于翻譯系統的起始階段，通過抑制mRNA與核糖體連接、阻止70S起始復合物的形成，最終產生抑制細菌蛋白質合成的作用。由于作用部位及方式獨特，利奈唑胺與其他抗菌藥多無交叉耐藥現象[1]。在耐藥菌日益流行的今天，利奈唑胺的這一特性具有重要臨床意義。體外藥敏試驗結果顯示，利奈唑胺對幾乎所有的致病性革蘭陽性菌、非典型病原體、各種分枝桿菌、諾卡菌以及革蘭陽性的厭氧菌都有較好的抗菌活性，但對革蘭陰性桿菌不敏感，可能與革蘭陰性桿菌的外排機制有關[2]。體外藥敏試驗還顯示，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌在內的葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌（vancomycin-resistant enterococci, VRE）在內的腸球菌對利奈唑胺都100%敏感[3-4]。10多年的臨床應用經驗表明，利奈唑胺對多種革蘭陽性致病菌、包括耐藥菌所致感染均有很好的療效。此外，利奈唑胺對日益常見的耐多藥結核桿菌和泛耐藥結核桿菌也有明顯的抗菌活性和治療療效[5-7]，但因利奈唑胺不是常規抗結核藥，故目前尚無相應的體外藥敏試驗數據。

2 藥動學特點

利奈唑胺為時間依賴性抗菌藥，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以經靜脈給藥-口服方法進行序貫治療。利奈唑胺的血漿蛋白結合率為31%，分布容積為40～50 L，每12小時口服給藥600 mg后0.5～2 h達到血藥峰濃度（15～27 mg/L），血藥消除半衰期（3.4～7.4 h）較長，且對敏感菌有一定的抗生素后效應，可一日2次給藥。利奈唑胺在體內被代謝為兩種無活性的代謝產物氨基乙氧乙酸和羥乙基乙酸，給藥量的65%經非腎途徑清除（可能會有部分藥物在腎小管被重吸收），30%以原藥形式隨尿液排出體外[8-9]。利奈唑胺的組織、體液穿透性好，在肺、皮膚、肌肉和脂肪組織以及腦脊液中均有較高的藥物濃度[10]，故適應證也較廣，臨床地位重要。

3 臨床應用

美國FDA批準的利奈唑胺的適應證為：用于治療由VRE引起的敗血癥、醫院獲得性肺炎、復雜性皮膚及軟組織感染以及社區獲得性肺炎合并菌血癥。利奈唑胺在臨床實踐中還被用于治療分枝桿菌、尤其是耐多藥和泛耐藥結核病的治療以及一些糖肽類抗菌藥治療無效或不能耐受糖肽類抗菌藥治療的MRSA感染。

3.1 對耐藥革蘭陽性菌所致嚴重感染的療效

郭志峰等[11]進行的一項薈萃分析結果顯示，利奈唑胺治療復雜性皮膚及軟組織感染的臨床和微生物學治愈率都顯著高于糖肽類抗菌藥（分別為88.7%、87.0%和83.6%、81.8%）。該薈萃分析結果還顯示，利奈唑胺對金黃色葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌等細菌的清除率也都高于糖肽類抗菌藥（分別為86.7%、89.5%、100%和74.0%、87.0%、66.7%），對MRSA的清除率亦高于糖肽類抗菌藥（分別為81.9%和69.8%）。杜玉明[1]報道，利奈唑胺治療重癥監護室患者的肺部、血液、神經系統以及術后切口革蘭陽性菌感染的總有效率達81.0%，其中治療MRSA感染的有效率為100%、治療表皮葡萄球菌感染的有效率為100%、治療屎腸球菌感染的有效率為83.3%、治療溶血性葡萄球菌感染的有效率為88.9%。葉香芳等[12]報道，3例萬古霉素治療無效的金黃色葡萄球菌心內膜炎合并腦膿腫患者經接受利奈唑胺治療后均獲得痊愈。郭立濤等[10]報道，對12例糖肽類抗菌藥治療無效的MRSA感染患者經改用利奈唑胺治療后均獲得臨床治愈、病原學培養轉陰。

上述數據表明，利奈唑胺對大多數革蘭陽性菌都有良好的抗菌活性，對MRSA、中度耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌、VRE和耐青霉素肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP）等耐藥菌所致感染都具有很好的療效。不過，并非所有由上述耐藥菌引起的感染都應使用利奈唑胺進行治療，因為利奈唑胺的不良反應明顯、尤其是長療程用藥時的安全性問題突出，同時該藥的售價高、最重要的是須考慮減少細菌誘導選擇性耐藥的產生。一般情況下，對耐藥革蘭陽性菌感染，若細菌對萬古霉素敏感，仍建議選用萬古霉素進行治療；若明確為耐萬古霉素細菌引起的感染，則需根據藥敏試驗結果選用抗菌藥。此外，對不能耐受糖肽類抗菌藥不良反應或糖肽類抗菌藥治療無效的耐藥菌感染也可考慮選用利奈唑胺進行治療、尤其是在國內目前可選用藥物較為有限的情況下。

3.2 治療耐藥結核桿菌感染

Cox等[5]完成的一項回顧性分析結果顯示，利奈唑胺治療耐藥結核病的成功率達67.99%，不良反應發生率為61.48%（有36.23%的患者需停藥）。Schecter等[6]使用利奈唑胺治療30例耐多藥結核病患者，結果發現22例（72%）獲得治療成功，還有5例仍在繼續治療中；9例（30%）發生了不良反應，其中3例（10%）需停藥。黃海榮等[7]進行的一項回顧性分析則顯示，使用含有利奈唑胺的聯合化療方案治療耐多藥結核病的成功率達82%，血液系統、神經系統和胃腸道不良反應的發生率分別為32%、25%和6%，因不良反應而中斷服藥者比例是26%。由上述數據可知，使用含有利奈唑胺的聯合化療方案治療耐多藥和泛耐藥結核病有效、成功率高，大部分患者的耐受性良好，但也有患者因血液或神經系統的不良反應而中斷治療。不過，世界衛生組織將利奈唑胺列在抗結核藥的第Ⅴ組即療效尚不確切藥組，故現原則上不主張使用利奈唑胺治療耐單藥或耐多藥的結核病，而只應在治療耐多藥或泛耐藥結核病中當由抗結核藥第Ⅰ～第Ⅳ組的藥物不足以組成有效的化療方案時才可考慮選用[13]。此外，利奈唑胺治療結核病時需長時期用藥，不良反應發生率較短期治療時高，臨床上須謹慎。

Koh等[14]認為，在治療結核病時將利奈唑胺的日劑量減至300 mg不會影響其抗結核治療效果，卻可顯著減少骨髓抑制和神經系統的不良反應發生率。黃海榮等[7]分別使用利奈唑胺300、600和1 200 mg 3種不同的日劑量治療耐多藥結核病，結果發現3種不同劑量治療方案的治療成功率沒有顯著性差異。因此，使用利奈唑胺治療耐藥結核病時不僅應限于已無其他可選有效治療藥物的耐多藥或泛耐藥結核病、且需減少日劑量至300 mg，同時密切監測血液和神經系統的不良反應如血小板減少、視力改變等。

3.3 在特殊人群中的應用

利奈唑胺的腎毒性輕微，經肝、腎雙通道排泄，故可用于肝、腎功能減退以及老年人和兒童患者等特殊人群。多篇文獻[15-18]證實，利奈唑胺治療老年人對甲氧西林敏感葡萄球菌、MRSA以及腸球菌等革蘭陽性菌感染有效，但血小板減少發生率較高、尤其是在治療時間超過10 d時更為明顯。因此，建議在使用利奈唑胺治療老年人（包括腎功能減退患者）感染時應盡可能縮短治療時間并注意監測血小板水平變化，至少每周復查1次血常規，發現血小板減少后即及時予于對癥治療或停藥。國內、外的一些回顧性分析[19-21]結果還認為，利奈唑胺可用于治療由MRSA、PRSP和VRE等耐藥革蘭陽性菌引起的新生兒和嬰、幼兒感染，具有較高的臨床有效率和細菌清除率、有利于縮短患兒的住院時間且安全性較高。不過，也有報道稱，早產新生兒因基礎凝血功能較差、使用利奈唑胺后更易出現血小板減少的情況，故建議早產新生兒慎用利奈唑胺[22]。利奈唑胺被美國FDA列為妊娠分級C級，即只有在確認其對孕婦的治療益處大于對胎兒的危害之后方可用于妊娠患者。

總之，對肝、腎功能不全者以及老年人、新生兒和嬰、幼兒的耐藥革蘭陽性菌感染，利奈唑胺是可考慮的治療選擇之一，但需注意監測血小板減少、對老年人和早產新生兒尤其需要注意這一不良反應，用于孕婦前則須充分權衡利弊。

4 局限性及結語

利奈唑胺具有獨特的抗菌譜和抗菌活性，加上其良好的組織和體液分布特性，使之臨床地位頗為重要。然而，這并不意味著利奈唑胺可以替代現有臨床上的某些重要而經典的其他抗菌藥，因為實踐已證實利奈唑胺的使用會誘導細菌加速發生選擇性耐藥。這一事實再次提醒我們，某些化學合成抗菌藥即使長期使用亦不易誘導細菌耐藥，如不少敏感菌對一些呋喃類抗菌藥仍保持著相當高的敏感率；而另一些化學合成抗菌藥卻極易誘導細菌耐藥，如磺胺類和喹諾酮類抗菌藥等。雖然研究顯示，利奈唑胺對結核桿菌的50%和90%防突變濃度分別為0.6和1.2 mg/L且其藥時曲線下面積很大、為140.3 mg/（h·L），表明該藥選擇出突變菌株的可能性較小、即結核桿菌對利奈唑胺產生耐藥的幾率很小[23]，但現尚缺乏相關藥敏試驗數據的支持。盡管目前國內的藥敏試驗結果反映利奈唑胺對包括MRSA在內的葡萄球菌和包括VRE在內的腸球菌的敏感率都高達100%[3-4]，但此可能與該藥在國內的上市時間尚短（5年）、售價高、管理控制較嚴所導致的臨床使用相對還少有關。國外資料顯示，早在1999年利奈唑胺上市前，臨床試驗中就發現有對利奈唑胺耐藥的屎腸球菌；在其上市后1年內，又出現了耐利奈唑胺的葡萄球菌[24]。

為了延緩敏感細菌對利奈唑胺發生耐藥的速度、避免日后無藥可用的困難局面，現階段我們應當規范使用利奈唑胺，以確保其有足夠長的臨床治療有效年限。合理使用利奈唑胺，關鍵在于適應證恰當。結合既有的臨床經驗，利奈唑胺的使用應限定在使用萬古霉素等糖肽類抗菌藥治療無效或因毒（副）作用而不能選用此類抗菌藥、或由耐藥革蘭陽性菌引起的嚴重感染治療以及一些特殊人群的由對利奈唑胺敏感的耐藥革蘭陽性菌引起的嚴重感染治療。

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