頭孢曲松鈉的特性及臨床應用

李丹 張永信

（1. 上海交通大學附屬第六人民醫院感染科 上海 200233；2. 復旦大學附屬華山醫院感染科 上海 200040）

頭孢曲松鈉（ceftriaxone sodium）是長效、廣譜的第三代頭孢菌素類藥物，由瑞士Roche公司研發，1982年首次在瑞士上市，1984年獲得美國FDA批準[1]。頭孢曲松鈉通過抑制細菌細胞壁合成而殺滅細菌，對革蘭陰性菌的作用強、對革蘭陽性菌呈中度的抗菌作用，臨床上用于治療敏感菌所致的敗血癥、腦膜炎、腹腔感染、骨關節感染、肺炎、急性中耳炎、支氣管炎、皮膚軟組織感染、單純性和復雜性尿路感染以及淋病等。由于頭孢曲松鈉具有抗菌活性強、對部分β-內酰胺酶穩定、對細胞外膜和組織的穿透力強、在血清及組織中的藥物濃度高、消除半衰期長、有效血藥濃度維持時間長、體內代謝穩定、血漿蛋白結合率低、在腦脊液中的藥物濃度高以及經肝和腎雙途徑排泄、可用于肝或腎功能不全者等特點，故在當今細菌耐藥性明顯增長的情況下仍是臨床多個專科，特別是在門、急診注射給藥的抗菌治療中應用最多的藥物之一[2-4]。本文就近10年來有關頭孢曲松鈉的藥理學特點、適應證和安全性等方面的相關文獻報道作一總結介紹。

1 抗菌譜

頭孢曲松鈉的抗菌譜廣，對大多數革蘭陰性菌、陽性菌和部分厭氧菌均具良好作用，其中對革蘭陰性菌的作用最為突出，優于第二代和第一代頭孢菌素類藥物。頭孢曲松鈉對大多數腸桿菌科細菌的作用優于頭孢哌酮，但稍次于頭孢噻肟；對銅綠假單胞菌的作用差，不如頭孢他啶和頭孢哌酮。頭孢曲松鈉對甲氧西林敏感的葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用與其他第三代頭孢菌素類藥物相似，均不如第二代和第一代頭孢菌素類藥物，但對青霉素敏感或中度耐藥的肺炎鏈球菌及耐青霉素肺炎鏈球菌的作用優于第二代和第一代頭孢菌素類藥物。與其他第三代頭孢菌素類藥物一樣，頭孢曲松鈉對腸球菌的作用差，對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和產超廣譜β-內酰胺酶的革蘭陰性菌幾無作用。

2 藥代動力學特點

經靜脈滴注頭孢曲松鈉1 g后，血藥最高濃度約為150 mg/L，清除半衰期為6～8 h，在所有β-內酰胺類抗生素中最長[3]。頭孢曲松鈉的這些特點使其在每日1次給藥的情況下也能獲得很長的藥物濃度高于最低抑菌濃度的時間，這在時間依賴性抗菌藥中很少見，治療依從性好、便于給藥并有助于降低醫藥費用[1,3]。頭孢曲松鈉在膽道和尿液中的濃度高，在中耳、炎性腦膜和腦脊液中可達有效濃度。

3 主要適應證

頭孢曲松鈉的獲準適應證包括治療敏感菌引起的下呼吸道感染、急性中耳炎、皮膚軟組織感染、單純性和復雜性尿路感染、骨關節感染、敗血癥、腹腔內感染、腦膜炎以及淋球菌性尿道炎、咽炎、宮頸炎和盆腔炎等，近年來則主要用于以下感染性疾病治療。

3.1 肺炎

社區獲得性肺炎的常見病原菌包括對青霉素中度耐藥的肺炎鏈球菌和耐青霉素肺炎鏈球菌，這些細菌均對頭孢曲松鈉敏感[5]。因此，幾乎所有的國際抗菌治療指南均推薦頭孢曲松鈉用于治療社區獲得性肺炎，在兒科中的應用更廣泛。入院后48～96 h內發生的肺部感染即早發院內獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、其他腸桿菌和金黃色葡萄球菌等，這些細菌總體上對頭孢曲松鈉較為敏感[5-6]。中華醫學會呼吸病學分會推薦，早發院內獲得性肺炎治療首選第二代頭孢菌素類藥物或不針對假單胞菌的第三代頭孢菌素類藥物，頭孢曲松鈉是常用藥物之一[7]。

3.2 尿路感染

衛生部全國細菌耐藥監測網的數據顯示，在尿路感染病原菌中，盡管腸球菌所占比例增加[8]，但仍以大腸埃希菌為主且大部分對頭孢曲松鈉敏感[8-9]。此外，頭孢曲松鈉還是包括新生兒在內的各人群淋球菌性尿道炎和結膜炎等淋病治療的首選藥物[10-11]。

3.3 其他感染

皮膚軟組織感染是頭孢曲松鈉的最常用適應證之一，一般使用3～5 d[12-13]。頭孢曲松鈉治療骨關節感染所需時間較長（6周～3個月），治療老年患者和糖尿病足感染的療效較差，而對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌所致感染不應選用[14-15]。頭孢曲松鈉也被用于鏈球菌性心內膜炎、萊姆病、梅毒和傷寒等疾病的治療[16-20]，但大系統數據統計的臨床報道很少。

頭孢曲松鈉在腦脊液中的藥物濃度高，故早己被用于肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌等敏感菌所致腦膜炎等中樞神經系統感染的治療[21]。在衛生部頒布的有關合理應用抗菌藥的文件中，頭孢曲松鈉被列為多種手術如顱腦和胸外科手術、使用植入物的骨科手術以及結（直）腸、肝膽和婦科等手術的術后感染預防用藥[22-23]。

頭孢曲松鈉通常可較安全地用于老年、兒童、孕婦以及肝、腎功能不全患者等的敏感菌感染治療[24]，肝或腎功能不全患者通常不需調整劑量，但肝、腎功能同時不全者的每日劑量不應超過2 g。有黃疸或有黃疸傾向的新生兒應慎用或避免使用頭孢曲松鈉。頭孢曲松鈉可透過胎盤進入胎兒，孕婦和哺乳婦女可使用，但應注意劑量不宜過高。

4 不良反應

使用頭孢曲松鈉治療總體上安全，不良反應發生率為 0.5% ～ 10%[1,25]。

4.1 過敏反應

過敏反應主要表現為皮疹、發熱和哮喘，極嚴重時可致過敏性休克和嚴重溶血、甚至死亡。曾有使用頭孢曲松鈉致過敏性休克而引起雙眼失明的個例報道。頭孢菌素類藥物與青霉素同屬β-內酰胺類抗生素、致敏介質相似，可發生不完全的交叉過敏反應，對青霉素過敏者中有10%～30%對頭孢菌素類藥物過敏。有青霉素過敏史的患者應慎用頭孢曲松鈉。對頭孢曲松鈉所致過敏性休克可參照對青霉素所致休克的方法處理[25-27]。

4.2 消化和泌尿系統不良反應

胃腸道反應為頭孢曲松鈉的常見不良反應，發生率為3.6%～10.8%，主要表現是腹瀉，有胃腸道疾病、特別是結腸炎患者應慎用[27]。超大劑量使用頭孢曲松鈉可致肝功能損害[27]。

頭孢曲松鈉在體內不經生物轉化而是以原形排出體外的，進入體內的頭孢曲松鈉有33%～67%以原形經尿液排泄，其余部分經肝膽循環后由膽汁排泄。因此，頭孢曲松鈉在膽汁和腎臟中的濃度都很高。頭孢曲松鈉解離后的陰離子對鈣離子的親和力較高，易在膽管或膽囊以及腎集合系統內形成不溶性的頭孢曲松鈣沉淀物，從而形成結石。頭孢曲松鈣結石癥有以下幾個特點：①結石形成快，溶解、消失也快。結石最快可形成于給藥后的第2天，最快在用藥后第11天消失。②結石一般直徑較小或呈泥沙樣。③是否形成與劑量、療程有關。④結石的主要成分是頭孢曲松鈣，還含少量膽固醇和膽紅素。⑤可在有些病例中同時形成膽、腎結石。⑥不僅小兒多發，在成人中也不少見。⑦常伴有膽囊炎或腎盂腎炎等其他癥狀、尤其是高膽紅素血癥[24-28]。

因此，頭孢曲松鈉禁忌與含鈣注射液配伍。常見的含鈣注射液有氯化鈣注射液、葡萄糖酸鈣注射液、復方氯化鈉注射液（林格注射液）、乳酸鈉林格注射液（哈特曼注射液）和復方乳酸鈉葡萄糖注射液等。一旦疑有頭孢曲松鈣結石形成，應立即停藥。臨床上以保守治療為主，結石多可在停藥后1～3周內自行排出[25-28]。

4.3 血液系統不良反應

臨床上主要表現為嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、急性溶血性貧血和血小板凝集功能障礙等。頭孢曲松鈉可能在體內成為免疫介導物而引起免疫反應[26-27]，破壞血小板并使其數量急劇下降或直接破壞外周血中的血小板或骨髓早期巨核細胞；也可作為半抗原先附著于血小板膜表面而構成全抗原，刺激機體免疫細胞產生抗血小板抗體，后者與靶細胞作用引起血小板大量凝集及破壞。極個別患者會出現凝血酶原時間延長，適當補充維生素K即可解決[26-27]。

4.4 神經系統不良反應

大劑量使用頭孢曲松鈉時偶可引起中樞神經系統癥狀。頭孢曲松鈉可拮抗γ-氨基丁酸與其受體結合，從而引起神經毒性反應、甚至抽搐。頭孢曲松鈉可順利透過血腦屏障，大劑量使用時可引起脈絡叢變態反應，對中樞神經系統有一定影響。因嬰、幼兒血腦屏障發育尚不完善，故使用時尤應注意，不可超劑量使用[24,27]。

4.5 二重感染

盡管頭孢曲松鈉在門、急診注射給藥的抗菌治療中應用廣泛，但并沒有引起艱難梭菌感染的暴發[1]。住院患者長時間使用頭孢曲松鈉易使體內正常菌群發生改變，由艱難梭菌過度生長所導致的偽膜性腸炎的發生率也趨增加，且易引起耐藥菌株及真菌大量繁殖而導致二重感染[1,27]，其發生率為2%～15%，以腸球菌所致感染居多。可使用含雙歧桿菌制劑調節腸道內正常菌群，預防二重感染的發生。

4.6 其他

與其他頭孢菌素類藥物相似，頭孢曲松鈉也偶可影響乙醇代謝，雖極少出現雙硫侖樣反應，但用藥期間及停藥后1周內仍應避免飲酒、避免服用含乙醇的藥物和飲料或經靜脈輸入含乙醇的藥物[26-27]。

頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，患有高膽紅素血癥的新生兒、尤其是早產兒可能發展成核黃疸。

需注意的是，頭孢曲松鈉的不良反應與其用藥劑量高、輸液濃度過高和滴注速度較快（80滴/min以上）有關，一般通過降低劑量、降低輸液濃度和減慢滴速可減少不良反應的發生。

藥物的不良反應發生率與藥品質量有關。有研究按照中國藥典的要求對市售7個廠家生產的17批注射用頭孢曲松鈉進行了質量比較，包括澄明度、顏色、吸收值、水分，pH、不溶性微粒、含量、降解產物或相關物質、聚合物、裝量差異、有機溶劑殘留量和西林瓶外壁殘留等12個方面。結果發現，所測藥品均合格，但依更嚴格的標準來衡量則可發現不同廠家生產的藥品的質量間確實存在一定的差異，故在臨床選用時應注重藥品的實際質量[29]。

5 藥物相互作用[30]

1）頭孢曲松鈉可與5%～10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、木糖醇注射液、替硝唑葡萄糖注射液和甲硝唑注射液配伍使用。

2）與其他頭孢菌素類藥物一樣，頭孢曲松鈉也不能與堿性藥物聯合使用。一般情況下，當pH＞8.5時，頭孢菌素類藥物即會水解失效；當pH＜4.5時，則可發生沉淀失效。因此，臨床上使用頭孢菌素類藥物時最好是單獨用藥。頭孢曲松鈉與復方氯化鈉注射液或乳酸林格注射液配伍后均有沉淀生成，屬配伍禁忌。

3）頭孢曲松鈉與氨基糖苷類藥物聯合使用時應分瓶滴注且給藥間隔應在1 h以上。頭孢曲松鈉與氨基糖苷類藥物聯合使用時發生腎功能損害的危險加大。在頭孢曲松鈉輸液中加入紅霉素、四環素、兩性霉素B、血管活性藥物（如間羥胺、去甲腎上腺素等)、苯妥英鈉、氯丙嗪、異丙嗪、B族維生素或維生素C等后將出現渾濁，故頭孢曲松鈉應單獨經靜脈給藥。

6 結語

綜合藥代動力學、抗菌譜以及毒、副反應等情況，頭孢曲松鈉仍是臨床上安全、有效且最常用的抗菌藥物之一，但使用時應注意其不良反應，滴速過快、不合理使用以及既往有頭孢菌素類藥物或青霉素過敏反應是不良反應發生的高危因素。

[1] Duncan CJ, Barr DA, Seaton RA. Outpatient parenteral antimicrobial therapy with ceftriaxone, a review [J]. Int J Clin Pharm, 2012, 34(3): 410-417.

[2] Esposito S. Parenteral cephalosporin therapy in ambulatory care advantages and disadvantages [J]. Drugs, 2000, 59(Suppl 3): 19-28.

[3] Esposito S, Noviello S, Leone S, et al. Outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) in different countries: a comparison[J]. Int J Antimicrob Agents, 2004, 24(5): 473-478.

[4] Poston SA, Jennings HR, Poe KL. Cefazolin tolerance does not predict ceftriaxone hypersensitivity: unique side chains precipitate anaphylaxis [J]. Pharmacotherapy, 2004, 24(5):668-672.

[5] American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcareassociated pneumonia [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005,171(4): 388-416.

[6] Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults [J]. Clin Infect Dis, 2007,44(Suppl 2): S27-S72.

[7] 中華醫學會呼吸病學分會. 社區獲得性肺炎診斷和治療指南[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2006, 29(10): 651-655.

[8] 簡桂花, 賈平, 汪年松, 等. 復發性尿路感染的細菌檢驗和藥敏情況及治療分析[J]. 中國中西醫結合腎病雜志,2013, 14(2): 127-130.

[9] Wells WG, Woods GL, Jiang Q, et al. Treatment of complicated urinary tract infection in adults: combined analysis of two randomized, double-blind, multicentre trials comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy [J]. J Antimicrob Chemother, 2004, 53(Suppl 2):ii67-ii74.

[10] Chisholm SA, Alexander S, Desouza-Thomas L, et al.Emergence of a Neisseria gonorrhoeae clone showing decreased susceptibility to cefixime in England and Wales [J].J Antimicrob Chemother, 2011, 66(11): 2509-2512.

[11] Carannante A, Prignano G, Cusini M, et al. Cefixime and ceftriaxone susceptibility of Neisseria gonorrhoea in Italy from 2006 to 2010 [J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(6):558-564.

[12] Chapman AL, Dixon S, Andrews D, et al. Clinical efficacy and cost-effectiveness of outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT): a UK perspective [J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(6): 1316-1324.

[13] Seaton RA, Bell E, Gourlay Y, et al. Nurse-led management of uncomplicated cellulitis in the community: evaluation of a protocol incorporating intravenous ceftriaxone [J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 55(5): 764-767.

[14] Mackintosh CL, White HA, Seaton RA. Outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) for bone and joint infections:experience from a UK teaching hospital-based service [J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(2): 408-415.

[15] Esposito S, Leone S, Noviello S, et al. Outpatient parenteral antibiotic therapy for bone and joint infections: an Italian multicenter study [J]. J Chemother, 2007, 19(4): 417-422.

[16] Cervera C, del Rio A, Garcia L, et al. Efficacy and safety of outpatient parenteral antibiotic therapy for infective endocarditis: a ten-year prospective study [J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2011, 29(8): 587-592.

[17] O’Connell S. Lyme borreliosis: current issues in diagnosis and management [J]. Curr Opin Infect Dis, 2010, 23(3): 231-235.

[18] 鄭占才, 王家璧. 頭孢曲松鈉治療梅毒研究進展[J]. 中國性病學, 2010, 19(6): 10-12.

[19] Butler T. Treatment of typhoid fever in the 21st century:promise and shortcomings [J]. Clin Microbiol Infect, 2011,17(7): 959-963.

[20] Beeching NJ, Parry CM. Outpatient treatment of patients with enteric fever [J]. Lancet Infect Dis, 2011, 11(6): 419-421.

[21] Faella F, Pagliano P, Fusco U, et al. Combined treatment with ceftriaxone and linezolid of pneumococcal meningitis: a case series including penicillin-resistant strains [J]. Clin Microbiol Infect, 2006, 12(4): 391-394.

[22] Esposito S, Noviello S, Vanasia A, et al. Ceftriaxone versus other antibiotics for surgical prophylaxis : a meta-analysis [J].Clin Drug Investig, 2004, 24(1): 29-39.

[23] 中華醫學會, 中華醫院管理學會藥事管理專業委員會, 中國藥學會醫院藥學專業委員會. 抗菌藥物臨床應用指導原則[J]. 中華醫學雜志, 2004, 84(23): 2026-2056.

[24] Monte SV, Prescott WA, Johnson KK, et al. Safety ofceftriaxone sodium at extremes of age [J]. Expert Opin Drug Saf, 2008, 7(5): 515-523.

[25] Yao Y, Zhou R, Wang Y. Fatal adverse effects of injected ceftriaxone sodium in China [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2012, 21(11): 1197-1201.

[26] Shalviri G, Yousefian S, Gholami K. Adverse events induced by ceftriaxone: a 10-year review of reported cases to Iranian Pharmacovigilance Centre [J]. J Clin Pharm Ther, 2012,37(4): 448-451.

[27] 王強, 張凡, 梅丹, 等. 關于修改頭孢曲松鈉說明書一事的探討[J]. 中國醫院藥學雜志, 2008, 28(8): 659-662.

[28] 張春玲, 姚宏, 常育. 頭孢曲松鈉的不良反應[J]. 西北藥學雜志, 2012, 27(1): 89-91.

[29] 梅丹, 杜小莉, 李大魁. 市售注射用頭孢曲松鈉部分產品質量比較[J]. 中國藥學雜志, 2004, 39(6): 463-466.

[30] 劉亦偉, 王長連, 黃品芳, 等. 頭抱曲松鈉與9種大輸液配伍的穩定性[J]. 海峽藥學, 2007, 19(5): 17-19.