生物傳感器在現代醫學模式中的應用

摘 要： 生物醫學電子學領域的快速發展，尤其新型傳感器的微電路創新及應用正在催生越來越優良的電子傳感器問世，特別結合納米科技、微電子技術、實時通信、檢測技術網絡化及云端運算等技術的生物傳感器的應用，將會給人體疾病的早期診斷和預防帶來嶄新途徑和策略。通過對醫療傳感器的微型化和新型輕質高強底免疫原性材料適應性改進，增加傳感器的感應電源與數據傳輸，以及低功耗傳感器射頻器件，最終可解決醫療實踐中電子傳感器植入皮下或人體的需求，達到檢測人群身體生理指標，起到預防保健作用，從而保障人民生活健康，提高人們的生活質量。對生物傳感器在現代醫療模式中的應用進行了歸類和暢想，試圖為生物傳感器技術研究者的提供創新靈感，增進生物醫學電子領域的發展。

關鍵詞： 生物傳感器； 現代醫學； 醫療保健； 信息系統

中圖分類號： TN911?34 文獻標識碼： A 文章編號： 1004?373X（2013）20?0131?05

隨著人民生活水平的不斷提高，個人醫療保健，生活質量開始受到越來越多的關注。大家對于健康和疾病的認識從“重治”轉為“重防”，疾病的診斷策略將會不斷從從事后檢測轉變為事前預防，向現代醫學模式前進，即4P醫學模式：預防（Preventive）、預測（Predictive）、個體化（Personalized）和參與（Participatory）。該模式下，重在強調疾病的早期診斷和早期預防[1?2]。對疾病或亞健康狀態的早期檢測或預防離不開先進的醫療手段和設備，尤其是先進的檢測設備離不開核心技術傳感器的應用，電子傳感器的發展日新月異發展，正在極大的催生加快以預防和預測醫學為模式的現代醫學發展。本文對生物傳感器在現代醫學和未來生活中的發展應用進行了暢想，一方面試圖為生物傳感器技術研究者的提供創新靈感和探索鼓勵，另一方面試圖強調生物傳感器在現代和未來中的醫療中的重要作用。進一步加強生物傳感器的開發和研究，不僅對新型醫療設備開發具有重要的作用，同樣對未來醫療的模式，改善人民身體健康狀況，提高生活質量具有重要的意義。

1 生物傳感器的概述和進展

生物傳感器（Biosensor）是一門由生物、化學、物理、醫學、電子技術等多種學科互相滲透成長起來的高新技術。因其具有選擇性好、靈敏度高、分析速度快、成本低、在復雜的體系中進行在線連續監測，特別是它的高度自動化、微型化與集成化的特點，使其在近幾十年獲得蓬勃而迅速的發展。生物傳感器一般是指可將待檢生物濃度、生物量轉換為電信號并輸出的儀器。通常是由固定化的生物敏感材料作識別元件（包括酶、抗體、抗原、微生物、細胞、組織、核酸等生物活性物質）與適當的理化換能結構器（如氧電極、光敏管、場效應管、壓電晶體等）及信號放大裝置構成的分析工具或系統。生物傳感器主要用于臨床診斷檢查、治療時實施監控、發酵工業、食品工業、環境和機器人等方面[3]。1967年S.J.烏普迪克等制出了第一個生物傳感器用于血液中葡萄糖濃度檢測，它用酶分解血糖[4]。在這個過程中電子轉移到電極上，從而可以測量血糖的濃度。此后，Kramerr等人研究的光纖生物傳感器可以在幾分鐘內檢測出食物中的病原體（如大腸桿菌0157.H7），而傳統的方法則需要幾天。生物傳感器研究的標志性事件是：1985年“生物傳感器”國際刊物在英國創刊；1987年生物傳感器經典著作在牛津出版社出版；1990年首屆世界生物傳感器學術大會在新加坡召開，并且確定以后每隔二年召開一次。

20世紀90年代以來，納米技術的介入為生物傳感器的發展提供了新的活力，并已取得了突破性的進展。DNA傳感器是目前生物傳感器中報道最多的一種，用于臨床疾病診斷是DNA傳感器的最大優勢，它可以幫助醫生從DNA，RNA、蛋白質及其相互作用層次上了解疾病的發生、發展過程，有助于對疾病的及時診斷和治療。此外，進行藥物檢測也是DNA傳感器的一大亮點[5]。Brabec等人利用DNA傳感器研究了常用鉑類抗癌藥物的作用機理并測定了血液中該類藥物的濃度。目前人們正在將具有分化潛能的干細胞變成特定的細胞用于組織工程或醫療領域，而新的納米生物傳感器能監測轉錄因子的活動，因此可確保干細胞被正確地重新編程[6]。除上述的DNA核酸傳感器外，目前還有免疫傳感器、酶傳感器、組織和全細胞傳感器、用于生物傳感器的天然與合成受體、新的信號轉導技術、系統整合/蛋白質組學/單細胞分析、生物電化學/生物燃料/微分析系統、商業發展和市場。單分子/細胞分析生物傳感器由于它們良好的發展態勢及在生命科學研究中也被人們越來越重視[7?8]。

2 現代傳感器技術有可能增強人們的眼、耳等

感官功能

納米科技、微電子技術、實時通訊、檢測技術網絡化及云端運算等技術的發展和進步，使得人們能夠研制出微型、高成本效益及智能的生理傳感器結點。2011年，意法半導體公司推出了自己的未來傳感系統技術（Cyborg），包括傳感器和微機電系統（MEMS）以及慣性模塊評估板（iNEMO），其采用先進的濾波及預測軟件采用精密的算法，能夠整合多個MEMS傳感器的輸出數據，研制人員利用這一科技有可能彌補并加強人們的眼、耳、肺、心、腦等人體感官功能，讓其更靈敏、準確，甚至可幫助大腦對外部數據的加工判斷更加系統快速。此外，已經有報道一個創新的可穿戴的健康監控系統WBAN，這一類似帶上“帽子”就能監控體溫、血壓甚至代謝等信息參數，同時幫助那些在視覺、聽覺等有障礙人群獲得信息，該傳感系統的技術核心采用了IEEE 802.15.4標準規定的一個與醫療傳感器體域網絡相關的小功率低數據速率無線方案[9]。

3 新材料讓未來醫學領域中傳感器超微型化成

為可能

2010年諾貝爾物理學獎授予了石墨烯的杰出創新研究。石墨烯在物理學、化學、信息、能源以及器件制造等領域，都具有巨大的研究價值和應用前景。2004年，英國曼徹斯特大學的物理學教授安德烈·杰姆（Andre Geim）和他的學生克斯特亞·諾沃消洛夫（Kostya Novoselov）用簡單易行的膠帶分離法制備出了石墨。他們從石墨中剝離出石墨片，然后將薄片的兩面粘在一種特殊的膠帶上，撕開膠帶，把石墨片一分為二，不斷重復這樣的操作，于是薄片越來越薄，最后得到了僅由一層碳原子構成的薄片，即石墨烯。該材料不僅可用于制造超輕防彈衣、超薄超輕型飛機材料、“太空電梯”纜線、抗菌材料、超微型晶體管、傳感器、代替硅用于電子產品、生產未來的超級計算機等。2012年我國科學院上海分院在石墨烯抗菌性、透明電極、生物傳感器等方面探索獲得的研究結果，引起國內外同行的廣泛關注。同時該材料已經顯示出了與納米材料一樣的優良特性，讓電子傳感器超微型結構成為可能，也許有一天，石墨烯可直接實現快速低成本低的基因測序[10]，幾個小時就能測定完人類個體的基因序列，從而快速的明確疾病的真實原因。新材料微型化傳感器讓人們相信未來的疾病早期診斷和預防不再困難，而有可能早日成為現實[11]。

4 未來新材料微型生物傳感器的應用遐想

讓我們暢想在未來某個陽光明媚的早上，我們起床后所融入各式各樣的健康診斷元素：家用的全自動尿液分析系統將檢測尿液的pH值、尿比重、蛋白質、葡萄糖、酮體、膽紅素、白細胞等，這些指標的改變可能提示我們是否有腎功能損害的風險；而自動化溫度檢測系統將被安裝在日常使用的鏡子后面，通過紅外分析功能能夠準確的測量體溫是否正常；每當站在梳妝臺打扮的時候，鏡子的右上角就會顯示體溫；刷牙時，全自動漱口水過濾分析系統將會自動分析口腔環境是否健康。在我們的衣服或是睡衣扣子上，有石墨烯材料所制成的超微型軟性傳感器，可以進行心電圖、肺功能和脈搏的實時性監測，并透過無線短距離傳輸到終端數據中心即我們的手機上儲存與分析；腦電波分析系統將幫助進行精神狀態分析和疲勞程度分析，提示是否需要休息，什么時候工作效率會高一點；面容分析系統將記錄每天的容貌，并分析健康情況；營養分析系統將分析每日攝入的營養并評價是否達到營養標準以及給出所需補充的營養建議；潔凈測試體系將進入生活的方方面面，例如在干手機安裝自動檢測系統幫助檢測雙手是否清洗干凈；在冰箱里安裝細菌檢測系統，檢測冰箱帶菌的種類和數量，提示及時對冰箱進行清潔。可以設想，新材料微型生物傳感器將會滲透到生活的方方面面[12]。

5 未來智能醫院的電子傳感器系統遐想

在未來，家庭的微型化健康監測系統提供給公眾的是第一道防線，而醫院仍然可以提供公眾一個全方位檢測與治療的解決方案[13]。由于診斷技術的進步，現今大醫院的擁擠狀況在未來是不會再現的。那么，讓我們繼續設想在未來某個陽光明媚的早上，我們起床后，去醫院里就醫的情景吧：我們每個人會擁有一張屬于自己的健康卡，里面記錄著自己的健康狀況，包括個人基本信息、既往病例信息等，同時，這張卡可以在醫院、醫療網絡等多處使用，以便在需要治療或健康幫助的時候提供必要的健康信息。試想一下：當我們踏入醫院大門的時候，隨身帶的健康卡就可以被大門上面的感應裝置識別，并讀取其中的信息；同時，還有其他一些健康檢測裝置正在對我們進行基本的健康檢查，如門頂上的超音波裝置可以通過距離的反射算出身高，地上的感應墊可以檢測并記錄體重；并且，這些信息都將可以通過信息傳輸更新、儲存到聯網云端數據中心的健康卡里。

在醫院的長廊上，紅外線攝像儀可以記錄我們的體溫和心跳；而鋪在地面的紅毯下所布滿的壓力傳感器，可以在路過的同時記錄左右腳底施力的均勻度；通過將數據送至終端機上，可以進一步通過軟件評估脊椎與骨盆腔是否存在問題。等到我們緩步走到了長廊的末端，已經在不知不覺中更新了最新的一些基本信息；而這樣的自動化處理過程仍然繼續著，我們會發現有幾臺自動柜臺機就矗立在面前，而需要就診的人只要坐在自動柜臺機前，此時，設備上的攝像頭就會對臉部進行拍照，并針對瞳孔進行辨識，這樣就可以通過身份確認調出個人的既往病例數據及云端數據，并自動分發就診排號；在待診的過程中，設備會把它下載到目標醫生的可視終端；如果有必要的話，自動柜臺機的顯示屏還會提示大家把手深入指定的插孔中，兩個夾板會升起將手固定住，一個細針會快速插入皮膚，吸取10 μL的血液，快速、無痛地完成采血的步驟；與此同時，血樣被平均分成多份，透過細小的微管道傳輸系統送到柜臺機后方的不同部分進行各項生化項目檢測，包括對體內的各種成分，代謝物，自由基等進行的監測，以便了解患者的進一步健康狀況，并調取云端信息進行比對與處理。

關于腸胃的檢測，可以通過膠囊機器人進行內鏡檢測、藥物釋放、圖像采集、組織活檢和腸道治療等。膠囊機器人大小如同膠囊，帶有微型探頭，吞服至體內后可以展開四肢，像一個微型的變形金剛，可以在腸胃內緩慢自主移動至各個部位進行檢測，完成檢測任務后可直接通過消化道排出體外，無需回收利用。針對內部器官的檢測，則是利用全自動4D超聲檢測系統，采用三維超聲圖像加上時間維度參數，實時獲取三維圖像，超越了傳統超聲的限制；裝置可以安裝至走廊或門上，當按下啟動鍵后，從走廊通過時就可以進行全自動的4D超聲掃描，并做數據分析，以達到檢測肝臟、膽囊、胰腺、腎上腺等器官的形態，觀察是否發生病變的目的。當一切必要的檢查就這么輕松完成后，此時即可以走到診療室與醫生會面了，也許整段時間還不到10 min。到了診療室，所有檢驗報告和病歷也已通過網絡傳至診療室的墻壁大幕顯示屏上，在醫生問診的過程，醫生可從大幕顯示屏上看到剛才所有的檢驗報告，這些信息可以迅速、準確地幫助醫生作出初步診斷。然而，當碰到病因不明之處時，診室內也配有現場檢測的專用儀器。比如：要檢驗是哪種類型病毒感染所造成的病癥時，醫生只要拿出專屬探棒，在病患粘膜部位上輕觸幾秒，儀器即可顯示病毒的種類和濃度的高低。

在未來，如果在開藥的過程中發現疑慮，醫生也可以用小型傳感檢測設備，用采集棒在口腔壁輕抹，放入培養盒中，待幾分鐘后，盒子上就會利用石墨烯材料制成的新型傳感器自動顯示基因型，幫助醫生判定用藥種類，整個醫療過程大概10 min。醫生也就會有更多的時間來關心病患的精神狀況，更好地實施人文關懷。

6 未來家庭/社區生物傳感系統的應用暢想

即使是方便，許多人仍然保留羞于見醫生的心理。因此，發展家庭檢測檢測的電子傳感系統也能給那些不愿花10 min去醫院或者懶的出門的人。血常規檢測是及早發現和診斷某些疾病的重要手段，小型自動化血常規儀器將實現家庭檢測的愿望，通過微量自動血液采集和分析系統可以對各種血液細胞計數、比例及體積進行分析。一些常見的疾病診斷與預防將來也可以在家庭中實現，例如HIV、HCV、HBV、流感及腸道病毒等。

社區自動化生化檢測站可以為我們檢測生化指標，我們只需把手伸進自動化血液采集系統，系統將自動完成血液采集和血液運輸，自動分析與檢測。社區自動化生化檢測站是一個健康小屋的概念，其實就是自助式健康體檢信息系統（Self?service Physical Examination Management Information System），簡稱為自助體檢管理系統（SPEIS），是指通過計算機軟硬件（IOT）、通訊網絡技術（及傳感、RFID技術等）把一批健康檢查儀器整合在“小屋”內，予以受檢者可以自主選擇體檢項目，實現一系列個體生理參數的檢測、計算，系統自動對受檢群體健康狀況進行在線式監測、分類管理的一種實時體格檢查模式。

“健康小屋”可實現心血管疾病、動脈硬化、高血壓、糖尿病、骨質疏松、肺功能疾病及精神壓力慢性疾病等的篩查，是確定高危人群、對指標異常的居民及時進行健康干預的依據。健康小屋是通過在鄉鎮/社區衛生服務站/中心建立系統、全面的健康自測體檢體系，為居民/患者及社區醫生提供系統、專業的培訓，以此來提高轄區衛生服務質量，完善社區/鄉鎮疾病管理體系，為社區預防疾病防治事業提供有力的支持和保障，做到“早預防、早診斷、早治療”，將疾病消滅在萌芽狀態，并將對百姓的健康管理帶向多樣化、全面化、系統化、個性化及信息化方向發展。通過健康小屋來實施自助式健康體檢，將神秘的高端診斷儀器操作變成了由受檢者選擇性參與的過程，為進一步的醫學體檢提供前期預檢，也可為臨床診斷提供相關參考依據，為慢性病的研究、干預和結果自評價提供更新的工作平臺，改變居民的超前就醫觀念或理念，彰顯了健康服務以人為本的醫療衛生服務理念。而且，高效的（自助式）體檢速度和自助模式極大地降低了儀器的使用成本和診斷成本。

在未來，老年人慢性疾病的監護將不再放置在醫院之中，全自動化的護理床和護理機器人將完成日常的護理工作。“自動化護理床“將幫助老人進行日常的起臥、翻身，進行呼吸、脈搏、心跳等生命特征的監測，遇到危險時也可以進行強信號報警，并可以將報警信號傳輸至家人以及社區衛生院或搶救小組。護理機器人將完成按時給藥、注射及取藥等任務，社區中心將根據云端數據配藥發放。如果有了這些生物傳感器的日常監測，就不會錯過這樣的好時機，疾病治愈的概率將大大提升，在健康診斷的幫助下人的壽命也會不斷延長。

7 生物傳感器與慢性病早期預防及檢測

高血壓、高血脂、冠心病及腦中風等都是中老年人易患的疾病，特別是現代社會飲食的不合理更易引發這類疾病，該病對身體的損害是隱匿的、逐漸發展的、進行性的及全身性的，它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導致嚴重的后果。由于炎癥標志物C反應蛋白、唾液酸、纖維蛋白原等，以及炎性因子前體，如白介素6、腫瘤壞死因子α等作為冠心病、II型糖尿病、胰島素抵抗（IR）標志物的準確應用，因此以光密度為基礎的檢測能準確的定性上述疾病的發生和進展。除了上述的社區生化檢測體系可以對血脂進行檢測外，隨著光影學的不斷發展，通過微血管的檢測與觀察，可以直接判斷血液的物理性質與血管壁的暢通情況，從而做到無創傷檢測，安全方便。

對于糖尿病的療效監測：糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水及電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點[14]。I型糖尿病患者：由于自身胰島β細胞功能受損，胰島素分泌絕對不足，在發病時就需要胰島素治療，約占糖尿病總人數的5%。II型糖尿病患者的治療：該類患者是以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌不足。對II型糖尿病的檢測對其治療尤其重要，因為檢測HbA1c若大于7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。可以直接體外如尿液收集后檢測HbA1c的含量，即可反應血糖的高低，間接判斷血糖濃度與與藥物、進食或運動的關系、癥狀的體驗等。而新型的微電子尿液HbA1c傳感器幫瞬間完成這一切。此外，由于基因組單體型圖計劃（HapMap）和癌癥基因組剖析計劃（CGAP）的順利實施和完成[15]，個體化基因信息可以隨時和云端數據進行比對（Blast）分析，發現的疾病相關多態性（SNP）可以準確的提示是否有發病風險，結合生物芯片和傳感器檢測結果，迅速準確的給出診斷結論和個性化的治療措施，而這一切都在生物傳感器的輔助下很快的過程中就完成。

8 結 語

生物傳感器是一個非常活躍工程技術領域，它與納米科技、微電子技術、生物芯片、生物控制論、生物信息學、仿生學、生物計算機等學科一起，處在生命科學和信息科學的交叉區域。生物傳感器它利用各種類型的換能器，將待測的生物信號轉換為聲、光、電等可檢測的物理信號，從而實現對樣本中靶生物分子的快速檢測，由于集高效、靈敏、特異、結構小巧、經濟實用等優點于一身，目前已成為生物醫學生命科學快速檢測領域的研究熱點之一。通過暢想，可以想象在可預測的未來，生物傳感器將在疾病診斷、食品安全和衛生保健和環境污染物諸多方面發揮重要作用。生物傳感器的發展趨勢便攜和微型化提供了可能性，因此在未來的一段時間內如何提高現有傳感器信號的選擇性、提高其信號重復性、靈敏度和快速響應能力，都是生物傳感器領域里必須解決的技術難題。生物傳感器的發展需要不同學科背景的研究者通過相互交流來達到不斷創新，最終發展出技術上能規模化生產、成本優勢大、集檢測和分析等多種功能于一體的實用高效生物傳感器。

隨著人類基因組計劃的完成和蛋白組研究的深入開展，使基因和蛋白檢測在臨床疾病的診斷中得以發揮重要作用，通過基因突變篩查，可以評估患病風險，進行針對性的預防和早期診斷，以達到避免或延緩疾病發生，提高生活質量的目的。總之，預防醫學、預測醫學是當代干預醫學模式的重要組成部分，實現個性化治療的是未來個體化醫學的最佳的醫療模式。實現該模式的發展，不僅需要醫學和生物學的發展，更依賴于檢測手段的完善。新型生物傳感器的應用和發展將會加快預防醫學、預測醫學的發展，新型材料的高靈敏和準確的傳感器將會對現代化醫療模式的發展對該過程起著舉足輕重的作用，也使生物傳感器有更廣闊的應用前景。

致謝：感謝第四軍醫大學生物醫學工程系楊斌講師，基礎部細胞生物教研室楊向民副教授，生物信息學室尚玉奎博士的建議和幫助，在此一并致謝！

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