依帕司他治療糖尿病周圍神經病變36例

楊 冰

(中航工業三二〇一醫院，陜西 漢中 723000)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是常見的糖尿病微血管慢性并發癥，英國糖尿病前瞻性研究發現，超過11%的患者在糖尿病確診的同時就已存在明顯的DPN。我國住院糖尿病患者中DPN的發生率為60．3%，最常見的是慢性遠端型、對稱性、多發性神經病變[1]。依帕司他(epalrestat)是一種可逆性非競爭型醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase inhibitor，ARI)，化學名是 5-[(1Z，5E)-2-甲基-3-苯亞丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，常溫下呈紅色的針狀結晶。正常狀態時體內葡萄糖主要經糖酵解通路后進入有氧或無氧途徑進一步代謝，多元醇通路只起補充作用;在糖尿病高血糖狀態時，糖酵解達到極限，多元醇通路的代謝明顯加強，約30%的葡萄糖進入此通路，故多元醇通路的異常激活是糖尿病慢性并發癥的重要發病機制之一[2]。依帕司他可特異性地阻斷多元醇通路，有效干預糖尿病并發癥的發生。筆者觀察了依帕司他治療DPN患者的臨床療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

入選患者均符合DPN診斷標準:明確的糖尿病病史;在診斷糖尿病時或之后出現周圍神經病變;臨床癥狀和體征與DPN的表現相符;以下檢查中如果有2項及其以上異常則可診斷，包括溫度覺異常、尼龍絲檢查、足部感覺減退或消失、振動覺異常、踝反射消失、神經傳導速度(NCV)減慢;排除其他病變(如頸腰椎病變、腦梗死、格林巴利綜合征、酗酒、維生素B缺乏、尿毒癥、間歇性跛行等)。將72例入選患者按隨機、雙盲原則均分為兩組。治療組 36 例，男 20例，女 16 例;平均年齡(46．8±4．7)歲;糖尿病病程(10．3 ±4．2)年，DPN 病程(2．9 ±1．0)年。對照組36 例，男 19 例，女 17 例;平均年齡(46．3 ±5．0)歲;糖尿病病程(9．7 ±4．8)年，DPN病程(3．0±1．0)年。兩組患者一般情況比較，差異無統計學意義(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

兩組患者均給予糖尿病飲食、適當運動、戒煙酒、降糖及降壓等治療，血糖、血壓均達標。治療組口服依帕司他片(揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，國藥準字H20040012，規格為每片50 mg)50 mg，每日3次，同時肌肉注射甲鈷胺注射液(商品名彌可保，衛材＜中國＞藥業有限公司，國藥準字H20030812，規格為每支500 mg)500 mg，每日1次。對照組僅肌肉注射甲鈷胺注射液，每次500 mg，每日1次。兩組總療程均為8周。治療期間監測血糖、血脂、肝腎功能及血、尿常規，調整降糖藥物以保持血糖穩定，檢測治療前后的神經傳導速度，詢問并記錄主觀神經癥狀改善情況。

1．3 觀察指標與療效判斷標準

臨床療效:以疼痛視覺模擬評分(VAS)量化評定治療效果，以振動覺的改變評定小神經纖維病變的治療效果，以正中神經和腓總神經的傳導速度變化評定上肢及下肢大神經纖維病變的治療效果。VAS評分，0分為無任何疼痛，10分為最疼痛(表示劇痛)，中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。輕度疼痛平均值(2．6±1．0)分;中度疼痛平均值(5．2 ±1．4)分，重度疼痛平均值(8．4 ±1．3)分[3]。治療效果以治療前后VAS下降程度來評定。采用加權計算法，即疼痛減輕的百分數=(A-B)/A，A為治療前的VAS評分，B為治療后的VAS評分。顯效為疼痛癥狀明顯緩解，加權值51% ～75%;有效為疼痛癥狀減輕，加權值25%～50%;無效為疼痛癥狀未見改善，加權值低于25%?？傆?顯效＋有效。

神經傳導速度:用日本Nihon Kohden公司制造的Neuropack 2型神經電位誘發儀進行電生理檢查，測量正中神經、脛神經的運動神經傳導速度(MNCV)和正中神經感覺神經傳導速度(SNCV)。

定量身體各部位震動感覺閾值(VPT)檢測:采用美國BIOThesiometer VPT檢查儀，在安靜狀態下，受試者采取仰臥位，將探頭垂直放置于雙足第一跖骨關節頭，逐漸增加振動幅度，直到患者能感覺到振動，此時顯示的伏特數就是VPT，左右肢體各測兩次，取平均值。

1．4 統計學處理

應用SPSS 13．0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差(X±s)表示，組間均數比較采用成組設計的 t檢驗，治療前后比較采用配對的 t檢驗。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1和表2?？梢姡委熀髢山M患者血糖均保持穩定，正中神經及腓總神經的感覺及運動傳導速度均比治療前有不同程度的提高，且治療組提高更明顯。治療過程中，治療組患者出現眩暈、胸悶1例，皮疹1例;對照組患者出現眩暈2例，輕度惡心1例，且均停藥。兩組未發現其他明顯不良反應，治療后血脂、肝腎功能、血常規與治療前比較均無明顯差異。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組觀察指標比較(X±s)

3 討論

胰島素缺乏和高血糖是糖尿病神經病變的使動因素，神經缺血、多元醇通路活性增高、神經營養因子減少、自身免疫等共同參與其發病過程，良好的血糖控制是糖尿病神經病變治療的基礎[4-5]。醛糖還原酶的激活被認為是引發糖尿病并發癥的一個重要因素，抑制醛糖還原酶成為治療糖尿病并發癥的一種策略。依帕司他為醛糖還原酶抑制劑，通過可逆性抑制醛糖還原酶而發揮作用[6]。依帕司他通過抑制醛糖還原酶的活性而減少山梨醇和果糖在神經細胞內的堆積，恢復肌醇及鈉Na＋，K＋-ATP酶活性，抑制蛋白激酶C信號通路、增加內皮細胞一氧化氮的生成，抑制高糖介導的中性粒細胞、內皮細胞黏附及內皮黏附因子的表達，減少糖尿病患者羧甲基賴氨酸產物及其前體物質水平[7-8]。依帕司他還可改善DPN動物模型神經傳導速度、神經纖維的水腫及神經的形態學異常，促進神經再生[9]。

甲鈷胺(彌可保)是維生素B12(氰鈷胺)的衍生物，在中央鈷分子上結合了1個甲基基團，與氰鈷胺相比更容易進入神經細胞內，促進細胞內核酸、蛋白、脂質等的代謝，從而修復受損的神經組織，并促進髓鞘形成和軸突再生，防止有髓鞘神經纖維變性和脫髓鞘，改善DPN癥狀，增加神經傳導速度。

本研究結果顯示，與單用甲鈷胺比較，甲鈷胺聯合依帕司他患者治療前后糖尿病神經病變的改善程度，無論從自覺癥狀，還是神經傳導速度以及感覺閾值的檢測結果看，均有明顯提高。因此，治療糖尿病DPN時，依帕司他不失為一種安全、有效的藥物，值得臨床應用。

[1]謝 云(摘譯)，馮 憑(審校)．美國糖尿病協會關于糖尿病神經病變的診斷和治療指南[J]．國際內分泌代謝雜志，2009，29(6):427-432．

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