N末端B型利鈉肽原在評(píng)估慢性心腎綜合征患者預(yù)后中的價(jià)值

劉啟云，陳彩敏，梁新劍，李江華，董少紅

N末端B型利鈉肽原在評(píng)估慢性心腎綜合征患者預(yù)后中的價(jià)值

劉啟云，陳彩敏，梁新劍，李江華，董少紅

目的 :探討不同 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平評(píng)估慢性心腎綜合征（CRS）患者預(yù)后的價(jià)值。

心腎綜合征；腦鈉肽；預(yù)后

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:442.)

心功能不全和腎損傷之間存在交互作用[1]，心衰通過(guò)多種途徑在心臟和腎臟之間相互影響導(dǎo)致腎功能不全。心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）就是針對(duì)心衰或腎功能損傷患者合并心腎聯(lián)合損害提出的診斷。CRS發(fā)病率高、預(yù)后差。N 末端 B型利鈉肽原（NT-proBNP）在慢性心衰的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷中應(yīng)用廣泛[2]，但有關(guān) NT-proBNP 水平在慢性 CRS患者預(yù)后中的價(jià)值研究尚少報(bào)道，本研究旨在此方面進(jìn)行探討，并為利用 NT-proBNP 水平評(píng)估CRS患者預(yù)后提供客觀定量的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

對(duì) 象：入 選 2008-07 至 2010-10 在 我 院住院的CRS 患者 137 例[3]，年齡（67.7±8.5）歲 ，男 69 例，女68例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：心腎功能存在病理生理上的慢性紊亂，其中一個(gè)器官的慢性病變導(dǎo)致另一器官的慢性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)合并房性或室性心動(dòng)過(guò)速患者；慢性腎衰竭導(dǎo)致的長(zhǎng)期行血液透析患者[4]；有心房顫動(dòng)（房顫）病史患者。137例患者入選時(shí)血液NT-proBNP 水平（6 396.86±5 512.83） pg/ml，取 4 647 pg/ml為界值[5]，分為低 NT-proBNP 組（≤ 4 647 pg/ml）75例 和高 NT-proBNP 組（＞4 647 pg/ml）62 例。入選患者進(jìn)行2年的隨訪，每半年隨訪一次，記錄患者隨訪期間有無(wú)發(fā)生心血管事件（冠心病發(fā)作、發(fā)生腦血管疾病、血壓升高、風(fēng)濕性心臟病活動(dòng)和出現(xiàn)心衰）及心源性死亡（各種心臟原因所致的突然死亡）。

血液 NT-proBNP 水平測(cè)定：患者入院后 2 小時(shí)內(nèi)采集肘靜脈血至少 2 ml，依地酸二鈉抗凝試管保存，30 分鐘內(nèi)測(cè)定 NT-proBNP 水平。所用儀器為日本三菱公司 PATHFAST 全自動(dòng)快速化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，可檢測(cè) NT-proBNP 范圍 0～30 000 pg/ml。

超聲心動(dòng)圖及組織多普勒檢查：入院后 24小時(shí)內(nèi)完成超聲心動(dòng)圖及彩色多普勒檢查，采用 GE Vivid 7 超聲 診斷 儀（美 國(guó) GE 公司 ）， 探頭頻率為2.5～3.5 MHz。 患 者 取 平 臥 位， 取 左 心 室 長(zhǎng) 軸、 短軸及心尖四腔切面，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd），采用改良的 Simpson 法測(cè)定左心室舒張末期容積（LVEDv）、左心室收縮末期容積（LVESv）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室短軸縮短率（FS）。測(cè)量等容收縮時(shí)間（IVCT）、等容舒張時(shí)間（IVRT）和射血時(shí)間（ET）。根據(jù) Tei指數(shù)公式，即 Tei=（IVCT+IVRT）/ET 計(jì)算組織多普勒心肌做功指數(shù)（TDI-Tei）值。

2 結(jié)果

兩組患者一般情況比較（表1）。2 年隨訪觀察中發(fā)生心源性死亡 8例，（其中頑固性心衰 3例，心肌梗死2例，惡性心律失常1例；發(fā)生嚴(yán)重腎功能衰竭死亡 2 例 ）。高 NT-proBNP 組的肌酐、左心室收縮末內(nèi)徑、左心室收縮末容積、等容收縮時(shí)間、等容舒張時(shí)間、TDI-Tei高于低 NT-proBNP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高 NT-proBNP 組的估算腎小球?yàn)V過(guò)率、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率低于低 NT-proBNP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪期間高 NT-proBNP 組的總心血管事件發(fā)生率顯著高于低 NT-proBNP 組（P＜0.05），低 NT-proBNP 組未發(fā)生心源性死亡事件，高 NT-proBNP 組心源性死亡率為 12.9%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

NT-proBNP 與 左 心 室 射 血 分 數(shù)、TDI-Tei及估算腎小球?yàn)V過(guò)率三者間的相關(guān)分析（圖1）：NT-proBNP 水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.748， P＜0.01），圖1A；與 TDI-Tei呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.01），圖1B；與估算腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)（r =-0.628，P＜0.01），圖1C。

圖1 NT-proBNP 與左心室射血分?jǐn)?shù)、多普勒心肌做功指數(shù)及估算腎小球?yàn)V過(guò)率三者間的相關(guān)性

NT-proBNP 水平預(yù)測(cè) CRS 患者 2 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線（圖2）：NT-proBNP 水平預(yù)測(cè) CRS 患者 2 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線下面積為 0.838，（95% 可信區(qū)間 0.773～0.904, P＜0.01）。取 NT-proBNP 水平為 4 647 pg/ml時(shí)預(yù)測(cè) 2 年內(nèi)患者發(fā)生心血管事件的敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。

圖2 N 末端 B 型利鈉肽原水平預(yù)測(cè)心衰患者 2 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的ROC曲線

不同 NT-proBNP 水平患者在隨訪期間心血管事件發(fā)生率（圖3）：以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為分組標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò) Kaplan-Meier 法作不同NT-proBNP 水平患者在 2 年隨訪期間不發(fā)生心血管 事件發(fā)生率曲線分析，可見(jiàn) NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組的隨訪不發(fā)生心血管事件曲線明顯高于 NT-proBNP＞4 647 pg/ml組，計(jì)算 Log-rank 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為 51.673 （P＜0.001）。NT-proBNP＞4 647 pg/ml組患者 2 年生存率為 37.1%, NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組患者 2 年生存率為 92.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖3 不同 N 末端 B 型利鈉肽原水平患者在隨訪期間不發(fā)生心血管事件的概率

3 討論

CRS是用于描述心衰或腎損傷患者合并心腎聯(lián)合損害提出的診斷。Ronco 等[6]認(rèn)為 CRS 是心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個(gè)器官的急性（或慢性）病變導(dǎo)致另一器官的急性（或慢性）病變。狹義的CRS是特指心衰引起的進(jìn)行性腎功能損害。隨著冠心病發(fā)病率的增加，CRS日益受到臨床的重視。心臟和腎臟的功能損害緊密相關(guān)[7]，兩者之間發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[8]，部分原因是由于腎功能不全患者合并存在多種心血管疾病高危因素或者伴隨的其他心血管疾病。因?yàn)榇嬖诠餐奈ｋU(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制，當(dāng)心衰合并腎功能損害時(shí)通常意味著患者的預(yù)后非常差[9]。慢性腎臟病是反應(yīng)心血管疾病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]，同時(shí)存在心衰及腎功能損害的患者更容易發(fā)生心血管事件。因此，監(jiān)測(cè)能夠同時(shí)評(píng)估心臟和腎臟損害患者疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)是非常重要的。

NT-proBNP 是心肌細(xì)胞受到牽拉、室壁張力升高或其他導(dǎo)致心肌應(yīng)力增高的因素的作用下主要由心室分泌的心臟神經(jīng)激素[11]。本研究顯示，高水平NT-proBNP 組的肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、心臟超聲監(jiān)測(cè)的心功能指標(biāo)均劣于低水平 NT-proBNP 組，差異有顯著性。其原因可能是高 NT-proBNP 組存在更為嚴(yán)重的腎功能障礙（心臟容量負(fù)荷增加）及心功能障礙（心臟壓力負(fù)荷增加）導(dǎo)致心肌細(xì)胞產(chǎn)生的 NT-proBNP 增加。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)在心功能不全早期 NT-proBNP即升高，并且是短期及長(zhǎng)期死亡率有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。NT-proBNP 聯(lián)合肌酐清除率可以反應(yīng)整體的心腎負(fù)擔(dān)，是急性或慢性心衰患者中最重要的死亡預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。Luchner 等[14]研究發(fā)現(xiàn) NT-proBNP 與 LVEF 和腎功能密切相關(guān)，認(rèn)為 NT-proBNP 可以反應(yīng)心腎整體功能。van Kimmenade 等[5]研 究發(fā)現(xiàn) NT-proBNP 和 eGRF 聯(lián)合比其他參數(shù)能更好地預(yù)測(cè)急性心衰患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后，其研究發(fā)現(xiàn) NT-proBNP 水平高于 4 647pg/ml及 eGFR ＜60 ml/（min·1.73 m2） 的患者相比于其他患者顯示出更差的預(yù)后，因此 NT-proBNP 較其他評(píng)估指標(biāo)可以更為有效的反應(yīng)心腎損害。本研究通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 與左心室射血分?jǐn)?shù)及 eGRF 呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步反應(yīng)了 NT-proBNP 在 CRS 患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值。取 NT-proBNP 水平為 4 647 pg/ml時(shí)預(yù)測(cè) 2 年內(nèi)患者發(fā)生心血管事件的敏感性和特性性分別為 88.9%和 75.0%。結(jié)論與上述研究相符。

Tei 指數(shù)可以反應(yīng)心室收縮與舒張的整體功能，因其便于測(cè)量及計(jì)算，不易受干擾且重復(fù)性好，已被逐漸用于臨床。Tei 指數(shù)的正常范圍約在0.35～0.45 之間 , 大于 0.45 代表心室整體功能減低 ,小于 0.35 代表心室整體功能異常增高。本研究中相關(guān)分析顯示 NT-proBNP 與組織多普勒心肌做功指數(shù)呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明 NT-proBNP 水平可以客觀評(píng)估慢性心腎綜合征患者的心臟功能。

NT-proBNP 測(cè)定已廣泛應(yīng)用于慢性心衰的診斷及預(yù)后判斷，大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí) NT-proBNP 是判斷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。但國(guó)內(nèi)有關(guān) NT-proBNP對(duì)CRS患者預(yù)后判斷目前尚無(wú)明確的界值。本研究中 以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為界值，ROC 分析顯示2年內(nèi)CRS患者發(fā)生心血管事件的曲線下面積為 0.838，敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。以NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為界值，對(duì) CRS 患者發(fā)心血管事件分析，NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組的預(yù)后較好，2 年內(nèi)患者生存率為 NT-proBNP＞4 647 pg/ml組的2.48 倍。分析其原因：① NT-proBNP 與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)，提示高 NT-proBNP 水平患者的心功能受損更為嚴(yán)重；② NT-proBNP 水平一定程度上反應(yīng)心臟重構(gòu)程度，NT-proBNP 與 TDI-Tei呈正相關(guān)，高 NT-proBNP 組的心臟舒張及收縮功能障礙更為嚴(yán)重；③ NT-proBNP 增加代表了腎臟功能障礙引起的容量負(fù)荷及心功能障礙引起的容量及壓力負(fù)荷是增加的。

本研究結(jié)果初步表明 NT-proBNP 水平在預(yù)測(cè) CRS患者預(yù)后中具有客觀評(píng)價(jià)作用。研究的局限性是樣本量偏少，隨訪時(shí)間不足。此外，未能從治療期間NT-proBNP 水平的動(dòng)態(tài)演變進(jìn)一步評(píng)價(jià) CRS 患者的預(yù)后。盡管研究對(duì)象的共同特點(diǎn)是均存在心腎功能障礙，但未能明確區(qū)分不同的基礎(chǔ)病因可能造成的 NT-proBNP的差異，這有待后續(xù)研究的進(jìn)一步細(xì)化。

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Analysis of Prognostic Value of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Cardiorenal Syndrome

LIU Qi-yun, CHEN Cai-min, LIANG Xin-jian, LI Jiang-hua, DONG Shao-hong.
Department of Cardiology, Second Affiliated Hospital of Jinan University Shenzhen (518020), Guangdong, China

DONG Shao-hong, Email: dsh266@medmail.com.cn

Objective: To analyze the prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with chronic cardio renal syndrome (CRS).Methods: We summarized a total of 137 chronic CRS patients in our hospital for their blood NT-proBNP levels, and the patients were divided into 2 groups as low NT-proBNP group (BNP≤ 4647pg/ml), n=75 and high NT-proBNP group (BNP＞4647 pg/ml), n=62. The echocardiography, tissue Doppler imaging were conducted and the incidence of cardiovascular events were followed-up for 2 years in both groups.Results: Left ventricular ejection fractions (LVEF) in Low NT-proBNP group and High NT-proBNP group were (57.9±7.8)% vs (44.4±7.1)%, P＜0.01, and the total cardiovascular events were 8.0% vs 62.9%, P＜0.01. The NT-proBNP level was negatively related to LVEF (r=-0.748, P＜0.01) and eGRF (r=-0.628, P＜0.01), while positively related to Tei-index (r=0.737, P＜0.01). The NT-proBNP level for predicting the cardiovascular events within 2 years by the area under ROC curve was 0.838, with the sensitivity of 88.9%and the specificity of 75.0%. Taking NT-proBNP 4 647 pg/ml as the cut-off value, the incidence of cardiovascular events in CRS patients for 2 years by Log-rank Kaplan-Meier calculation was 51.673, P=0.001.Conclusion: Blood NT-proBNP level could predict the prognosis in CRS patients, and NT-proBNP＞4 647 pg/ml with worsen condition.

Cardiorenal syndrome; Brain natriuretic peptide; Prognosis

2013-01-20)

（編輯：常文靜）

518020 廣東省深圳市，暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院 心內(nèi)科

劉啟云 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心力衰竭相關(guān)研究 Email: qyliu7@aliyun.com 通訊作者：董少紅 Email：dsh266@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2013）06-0442-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.011

方法 :137 例 CRS 患者入院后測(cè)定血液 NT-proBNP 水平，行超聲心動(dòng)圖及組織多普勒檢查，根據(jù) NT-proBNP 水平分為低 NT-proBNP 組（≤ 4 647 pg/ml） 和高 NT-proBNP 組（＞ 4 647 pg/ml），對(duì)兩組患者 2 年隨訪期間的數(shù)據(jù)及心血管事件發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果：低 NT-proBNP 組和高 NT-proBNP 組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）分別為（57.9±7.8）%和（44.4±7.1）%（P＜0.01）。總心血管事件發(fā)生率分別為 8.0% 和 62.9%（P＜0.01）。全部患者人群中 NT-proBNP 水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.748，P＜0.01），與組織多普勒心肌做功指數(shù)（TDI-Tei）呈正相關(guān)（r=0.737，P＜0.01），與估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.628，P＜0.01）。NT-proBNP 水平預(yù)測(cè) CRS 患者 2 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線下面積為 0.838，敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml作為分組的界值，通過(guò) Kaplan-Meier 法作 NT-proBNP 不同水平患者在 2 年隨訪期間心血管事件發(fā)生率曲線，計(jì)算 Log-rank 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為 51.673（P＜0.001）。

結(jié)論：NT-proBNP 水平可以預(yù)測(cè)慢性心腎綜合征患者的預(yù)后，界值超過(guò) 4 647 pg/ml的患者預(yù)后較差。