來氟米特治療難治性原發性腎病綜合征

趙海霞，李艷賓

難治性腎病綜合征（refractory nephritic syndrome，RNS）為臨床上較為常見的腎病之一，腎病綜合征為自身免疫性疾病，免疫抑制及抗炎是治療腎病綜合征的基本策略，RNS約占全部腎綜病例的40%[1]；來氟米特（Leflunomide，LEF）是具有抗增殖活性的免疫抑制劑，作為治療類風濕關節炎的慢作用藥物已經得到普遍應用和認可，隨著對LEF認識的不斷深入和臨床經驗的不斷積累，近年來LEF已越來越多地被嘗試應用于腎小球疾病的治療[2]。本研究嘗試以新型免疫抑制劑LEF治療RNS的治療以期為患者提供新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫院2007￣01—2011￣12住院及門診難患者46例。男28例，女18例。年齡18～79歲，平均38.5歲。所有患者診斷參照文獻[3]診斷標準確診，并接受8～12周的皮質激素正規治療。其中皮質激素治療停藥后2周內復發3次以上者26例，經皮質激素足量治療12周無效者20例。入選患者中39例行腎活檢檢查，其中微小病變（MCN）7例，系膜增殖性腎小球腎炎（MsPGN）14例，膜性腎病（MN）7例，膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）4例，局灶節段硬化型（FSGS）7例。

1.2 治療方法 所有患者均經一般治療，包括飲食治療、降壓、降膽固醇、激素、抗血小板凝聚及利尿治療，LEF（商品名：愛若華，購蘇州長征欣凱制藥公司生產，國藥準字H20000550）前3 d為50 mg/d，3 d后改為20 mg/d，維持治療6～12個月，同時給予小劑量潑尼松0.5 mg/kg·d晨頓服，并監測血生化指標[4]。

1.3 觀察指標 治療前查血、尿常規、24 h尿蛋白定量、血漿蛋白、肝、腎功能、血糖、血脂。治療開始后每月查1次上述指標。如有異常情況，臨時急查血、尿常規及肝、腎功能。治療期間注意藥物的不良反應并每天測血壓，記尿量。

1.4 生化檢測方法 清晨采集患者空腹靜脈血，分離血清后進行測定;儀器采用貝可曼 C-800自動生化分析儀（美國產）；尿素氮、肌酐、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、總膽紅素、總蛋白和白蛋白的試劑盒為貝可曼公司產原裝試劑盒，嚴格按照說明書操作。

1.5 療效判斷標準 治療6個月后進行評定。完全緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，尿蛋白定性陰性，血漿白蛋白（ALB）＞30 g/L，肝腎功能正常；顯著緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量＜1.5 g，血漿白蛋白≥30 g/L；部分緩解：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量較前下降50%以上，但仍＞1.5 g，ALB較前升高，但仍＜30 g/L，腎功能穩定；無效：臨床癥狀未改善，24 h尿蛋白定量下降未達到治療前的1/2，腎功能惡化。

2 結 果

46例接受來氟米特療后，6個月內完全緩解為27例；顯著緩解者4例，部分緩解者7例，無效者9例?？傆行蕿?4.7%。其中MCD完全緩解率71.5%，MsPGN完全緩解率64.2%，MN完全緩解率為50%，FSGS完全緩解率42.9%，MPGN完全緩解率為50%。見表1。

所有患者接受來氟米特治療后，1、3、6個月血生化及尿蛋白變化：24 h尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白升高。治療1、6個月后24 h尿蛋白定量與血漿白蛋白水平與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05），而肝功能及腎功能（BUN、CR）變化無顯著性差異（P＞0.05）。

療程中2例一過性谷丙轉氨酶升高，經過保肝治療10 d好轉，2例有胃腸不適，腹瀉，1例發生帶狀皰疹，4例細菌感染（肺部感染）。

3 討 論

RNS是由于腎病綜合征患者對激素產生依賴或抵抗，導致大劑量激素治療效果差，病情反復發作，最終發展為腎衰竭[5]。來氟米特作為一種新型免疫抑制劑已廣泛應用于治療類風濕性關節炎、器官移植、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎等自身免疫性疾病并取得很好療效[6-8]。其主要作用機制：來氟米特在體內轉化為其代謝產物A771726，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而阻斷嘧啶從頭合成途徑，使增生活躍的T、B淋巴細胞受到抑制，減少抗體的產生和分泌;通過抑制酪氨酸激酶的活性，抑制淋巴細胞增殖，抑制核因子κβ（NF-κβ）的活化，阻斷炎癥因子表達[9]；抑制輔助性T細胞（Th）效應細胞的活化，調節Th 1淋巴細胞向Th 2淋巴細胞的分化。本組結果顯示：治療1、6個月后患者24h尿蛋白定量與血漿白蛋白有顯著改善，而肝功能及腎功能（BUN、Cr）無顯著變化（P＞0.05）。此外，在本組治療過程中觀察，來氟米特對難治性腎病綜合征的療效與病理類型有關系，但因各病理類型病例數較少，且有部分未行腎穿刺，致療效無統計學差異。

表1 46例RNS患者治療6個月療效

表2 來氟米特治療前及治療后1、3、6個月血生化及尿蛋白水平（±s）

表2 來氟米特治療前及治療后1、3、6個月血生化及尿蛋白水平（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，▲P＞0.05

時間 24 h尿蛋白定量（g） 血漿白蛋白（g/L） 肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmOl/L） 谷丙轉氨酶（U/L）治療前 6.17±3.25 17±5.52 90±7.2 7.9±2.1 33±3.56治療1個月 3.36±1.89＊ 24±3.27＊ 95±6.7▲ 8.0±1.7▲ 37±2.1▲治療3個月 2.2±1.62＊ 28±4.15＊ 96±5.1▲ 8.3±2.3▲ 31±4.58▲治療6個月 0.83±0.55＊ 30±3.18＊ 97±4.3▲ 8.1±2.2▲ 35±2.75▲

[1]Chen SY，Wu CY，Tsai IJ，et al.Treatment course of steroiddependent nephrotic syndrome:emphasized on treatment effect[J].Nephrology(Carlton)，2010，15(3):336-339.

[2]Wang HY，Cui TG，Hou FF，et al.Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone：a prospective multicentre observational study[J].Lupus，2008，17（7）：638-644.

[3]王海燕.腎臟病學[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2008.1182－1185.

[4]沈良蘭，黃華星，沈 燕，等.來氟米特治療難治性腎病綜合征的療效觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2009，12(10)：862.

[5]Indridason OS，Thorsteinsdottor I，Palsson R.Advances in detection，evaluation and management of chronic kidney disease[J].Iaeknabladid，2007，93(3)：201-207.

[6]Strangfeld A，Hierse F，Kekow J，et al.Comparative effectiveness oftumour necrosis factor：a inhibitors in combination with eithermethotrexate or leflunomide[J].Ann Rheum Dis，2009，68(12)：1856-1862.

[7]Leca Nicolae.Leflunomide use in renal transplantation[J].Current Opinion in Organ Transplantation，2009，14(4):370-374.

[8]Wang HY，Cui TG，Hou FF，et al.Induction treatment of proliferativelupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:aprospective multi-centre observational study[J].Lupus，2008，17(7):638-644.

[9]周 靜.來氟米特在腎臟疾病中的應用進展[J].南昌大學學報（醫學版）,2012，52(2)：285.