輕度妊娠糖尿病—診斷界值是否需要修正？

娜塔莎 等

與肥胖的流行趨勢相同，妊娠糖尿病（GDM）的發病率在發達國家、低等和高等收入國家均穩定上升。由于這一趨勢及現存與GDM相關的母體和胎兒不良妊娠結局，產科學及內分泌學領域對這一疾病的最佳篩查方案、診斷標準、治療策略長期存在分歧。此外，近年來的一些研究提示較低水平的高血糖也與母親及胎兒的妊娠結局惡化相關，致使人們對目前使用的GDM診斷界值產生質疑。目前爭論的基本問題可以總結如下：鑒別和治療處于目前診斷標準以下的高血糖孕婦—即所謂的輕度妊娠糖尿病（mild gestational diabetes）—能否給母親或嬰兒帶來益處？

背景

GDM的傳統定義為“妊娠期發病或首次發現的因葡萄糖耐量異常而導致的不同程度的高血糖癥”。直到最近，據估計GDM累及1%～14%的妊娠期婦女。在隨后10年中，隨著全球肥胖及2型糖尿病的發病率上升，GDM的流行率將毋庸置疑地上升。

GDM的病理生理學

妊娠期間，母體內發生一系列的代謝變化，導致進行性胰島素抵抗，這一變化始于妊娠早期并將進展至妊娠末三個月。除了不斷加重的肥胖，胎盤的產物，如胎盤生長激素和TNF-α，都被認為在母親胰島素抵抗的發生發展過程中發揮了重要作用。如果母體的代償性胰島素分泌不能滿足機體日益增長的需求，那么胰島素刺激骨骼肌利用葡萄糖的興奮性降低，抑制脂解作用及肝臟釋放葡萄糖的能力降低。在這種狀態下，如果母體的血糖升高超過一定的界值即可診斷為妊娠糖尿病。產后母體血糖水平的迅速恢復提示妊娠期的胎盤激素在妊娠糖尿病的發病過程中發揮了重要作用。然而，具有GDM病史的女性較非妊娠期血糖正常的女性的胰島素抵抗更嚴重，提示這類人群預先存在一定程度上的胰島β細胞功能缺陷。因此，這類女性產后發生糖尿病的危險性更高。

有研究表明，發生GDM的女性可能存在胰島β細胞反應性缺陷，致使它們不能適應妊娠相關的代謝改變。肥胖可能進一步加重這些妊娠相關的胰島素受體的缺陷。

此外，全身炎癥狀態，以C反應蛋白、IL-6、和鐵蛋白升高為特征，也被認為參與了GDM的發展。脂肪細胞分泌促炎細胞因子（脂肪因子諸如脂聯素、瘦素、RBP-4和抵抗素）。肥胖相關性炎癥促進胰島素敏感性的調節異常及葡萄糖耐量異常。

編碼這些調節因子的基因多態性也被列入為增加GDM發病風險的潛在因素進行研究。年齡、吸煙、多囊卵巢綜合征和高血糖生成指數飲食均為GDM的其它重要危險因素，此外，T2DM家族史、亞洲裔、非洲裔、美洲土著裔或西班牙裔祖先也是GDM的危險因素（圖1）。

隨著母體中血糖和氨基酸、脂肪增高，胎兒發育過程中發生的改變增多。胎兒產生的胰島素、生長因子和其他同化激素增多，胎兒生長加速，導致巨大兒的產生及胎兒代謝及機體構成的變化。短期內可能導致母體及胎兒的風險增加，包括產傷、剖宮產風險增加，新生兒低血糖甚而需要送入NICU；長期處于這種代謝的改變之下可能導致新生兒未來一生中發生糖尿病或肥胖的風險增加。盡管母親糖尿病和圍產期風險的相關性很明確，但有一點尚不完全清楚，即治療方案對這些后果的作用，尤其是圍產期并發癥和血糖升高程度較低的相關性（表1）。

GDM和T2DM

診斷為GDM的女性隨后（通常在10～15年內）發生2型糖尿病（T2DM）的風險增高，5年內的幾率顯著增高， 10年后處于平臺期。一部分女性表現為GDM，而實際上是先前未發現的T2DM病例。新西蘭的一項包含1,822名妊娠合并GDM患者的前瞻性研究顯示，13%的患者在產后6個月患有T2DM（葡萄糖耐量試驗確診）。

圖1 妊娠糖尿病的病理生理學

表1 妊娠糖尿病相關的母親和圍產期風險

時間為6周到28年不等的隨訪研究顯示GDM轉化為T2DM的概率在2.6%～70%之間。一項包含20個隊列研究，600,000名T2DM婦女，其中超過30,000名患有妊娠糖尿病的系統綜述顯示，與妊娠期血糖正常的患者相比，妊娠糖尿病患者未來發生T2DM的危險性增加7倍。以上這種關聯性連同種族差異和T2DM家族史，對GDM和T2DM的發病造成相似的風險，為GDM和T2DM在病理生理學上的相似性提供了強烈的證據。而候選基因方面的研究進一步證實了這一觀點。這類研究發現一系列與T2DM發病風險相關的等位基因頻率在妊娠期糖尿病婦女中亦增高。

在對趙甲的出場介紹中，莫言完全隱退了作者的敘事視角，他通過旁觀者趙小甲的態度，烘托出趙甲的權勢地位和冷酷的性格。同時，莫言讓當事人趙甲自己發聲，進一步補充他的人生經歷，使得趙甲的形象豐滿、立體。

盡管尚未找到確切的關聯，但很明確的是，發生T2DM的婦女需要進行產后隨訪。通常采用6周1次的OGTT或隨機血糖檢測，確保機體恢復正常血糖。很明顯，GDM婦女需警惕很長一段時間內發生T2DM的風險，同時需要終生調控以優化心血管方面的健康情況。

GDM：一種疾病譜

GDM最初的診斷標準是1964年確立的，是基于一項包含752名妊娠期婦女的縱向研究，其中糖尿病由口服100g葡萄糖的OGTT確診。研究者對這些患者進行了為期8年的隨訪研究，并且通過口服100g葡萄糖的OGTT驗證了這些婦女隨后發生T2DM的可能性。盡管文章的作者沒有分析與預定診斷界值相關的妊娠結果，但隨后產科醫師即應用這一標準診斷一種全新的疾病—GDM。20世紀70年代末建立了75g葡萄糖OGTT，很快WHO就推薦其在妊娠期婦女中的應用。在隨后20年中進行了數次修訂，WHO最近一次關于GDM的修訂是在1999年。根據這一次的修訂，GDM的診斷標準為靜脈空腹血糖或75gOGTT2小時血糖分別大于或等于7.0mmol/l(126mg/dl)和7.8mmol/l(140mg/dl)。在美國和很多國家，100g葡萄糖OGTT3小時血糖被用于診斷GDM。根據美國婦產科醫師學會頒布的最新指南，若空腹血糖，糖負荷后1h、2h和3h血糖中有2個或以上值分別大于或等于5.3,10.0,8.6,7.8mmol/L(95,180,155,140mg/dl)，則可診斷為GDM。然而，GDM不是一種獨立的疾病狀態，而是連續性的高血糖譜，診斷界值是在質疑聲中隨意制定的，但妊娠期婦女任何狀態下的血糖升高都會造成不良的妊娠后果。

HAPO是引發這一爭論的關鍵性研究。這一國際性多中心隊列研究包含25,505名妊娠期婦女，以75g葡萄糖OGTT2小時血糖確診糖尿病。研究發現孕婦血糖水平與某些母親及圍產期并發癥具有顯著的連續相關性，例如出生體重＞90百分位數，剖宮產率和新生兒低血糖癥發生率升高，甚至在校正了多個混雜因素后亦是如此。母親血糖水平與臍帶血清中C肽水平（胎兒胰島素水平/胰島β細胞功能的標志）＞90百分位數亦呈連續性相關關系。

此外，血糖水平升高與早產（＜37周）、肩難產或產傷、NICU護理、新生兒高膽紅素血癥、先兆子癇亦呈正相關關系。

重要的是，作者并未觀察到一個確切的界值，在超過這個界值后患者發生以上不良后果的風險顯著增加；相反，這些風險呈連續性增高。作者同時指出，盡管進行了雙盲分析，但BMI、巨大兒均影響到臨床決策，如分娩方式。除去血糖的影響，母親的BMI與不良后果亦呈獨立相關關系。然而，這些結果雖然看起來具有生物學的合理性，但這種觀察性研究不能得出因果關系，并且在解釋所有結果時必須十分謹慎，因此，我們必須認識到目前的診斷界值或許不能準確地診斷輕微的疾病狀態，但在這一狀態下，機體仍有發生不良后果的風險。

基于HAPO的研究結果，國際糖尿病與妊娠關系研究組（IADPSG）提出新的GDM診斷標準，其診斷界值能夠反映發生出生體重＞90百分位數，臍帶血C肽＞90百分位數，新生兒體脂＞90百分位數時的風險較平均血糖值時發生以上不良后果的風險的1.75倍時的血糖平均值（logistical回歸校正）。（表2）

IADPSG同時建議妊娠期診斷為糖尿病的患者在妊娠結束后血糖仍然處于糖尿病的水平時應當認為妊娠之前即存在未診斷的糖尿病，或“顯形糖尿病”，因此不應再診斷為妊娠糖尿病。因此，先前未被診斷為糖尿病的妊娠期婦女若空腹血糖＞7.0mmol/L(126mg/dl)或糖負荷后2小時血糖（75gOGTT試驗）＞11.1mmol/L(200mg/dl)應當被診斷為顯性糖尿病。

目前，糖化血紅蛋白（HbA1c）因其檢測的敏感性和特異性不佳，不推薦作為診斷妊娠糖尿病的指標。眾所周知，妊娠期婦女的HbA1c水平因紅細胞壽命縮短和胎兒及胎盤攝取葡萄糖而降低。24～32周時 HbA1c水平與胰島素抵抗及胰島素分泌相關，但孕齡和種族均影響HbA1c的水平，因此將HbA1c作為GDM診斷界值時應考慮到這兩方面因素。

誰應當接受治療？

“輕微”的高血糖癥可能與圍產期風險增加相關，但針對高血糖癥的治療能否對圍產期風險產生保護性影響呢？Langer等人進行了一項大型病例對照研究，包括555名未接受治療的GDM婦女（37周以后確診，100gOGTT法，參照Carpenter!Coustan診斷標準），1,110名正常婦女，1,110接受治療的婦女。各種妊娠結局（孕齡增高[LGA]，新生兒低血糖癥，新生兒呼吸道疾病，肩難產，死產）的百分率在未接受治療組為59%，治療組為18%，非糖尿病組為11%；未接受治療組的代謝性疾病和巨大兒產率是其他兩組的2～4倍，而接受治療組和非糖尿病組之間的代謝性疾病和巨大兒產率無顯著差異。在亞組分析中，接受治療的輕度GDM患者（空腹血糖＜5.3mmol/L，但接受100gOGTT試驗后存在2個以上的血糖異常值，Carpenter!Coustan診斷標準）較未接受治療的輕度GDM患者，其不良后果顯著減少，提示治療策略對于輕度糖耐量異常同樣有效。

然而，目前缺乏高質量的隨機對照研究來支持對不同程度的高血糖癥（甚至是超過了糖尿病診斷標準）進行治療。最近幾年，有一系列隨機對照試驗的結果支持針對輕度GDM的治療將對圍產期的重要結局起到直接影響的觀點，促使我們制定更為恰當和確切的診斷標準。

表2 IADPSG推薦的妊娠糖尿病診斷標準（基于懷孕中3個月進行的75g口服葡萄糖耐量試驗）

ACHOIS表明對輕度GDM治療可獲益（WHO診斷標準，75gOGTT試驗，2h血漿葡萄糖＞7.8～11.0mmol/L[140～199mg/dl]）。該項多中心研究將10,000名輕度GDM婦女（75gOGTT試驗2h血漿葡萄糖介于7.8和11.1mmol/L之間，同時空腹血糖＜7.0mmol/l）隨機分配為2組，實驗組接受飲食咨詢、血糖監測和胰島素治療使空腹血糖達到3.5～5.5mmol/L(63～95mg/dl)之間；對照組接受常規治療。實驗組的主要終點（嚴重圍產期并發癥，包括肩難產、產傷和死亡）較對照組顯著下降。其中為預防一種嚴重圍產期妊娠結局而需要治療的有34例數。

另外一項近期的隨機對照研究將958名輕度妊娠糖尿病婦女（100gOGTT試驗，空腹血糖＜95mg/dl [5.3mmol/L]，2小時或3小時血糖分別達到＞180 mg/dl [10.0mmol/L]或＞155mg/dl [8.6mmol/L或140mg/dl7.8 mmol/L]）隨機分配到實驗組和對照組，實驗組接受飲食控制、BMI自我監測，必要時進行胰島素治療。實驗組的圍產期致殘率/死亡率較對照組無顯著差異，但其新生兒脂肪量、LGA新生兒、平均出生體重和巨大兒均較對照組顯著降低。治療輕度GDM亦可降低先兆子癇和妊娠期高血壓的發生率。值得注意的是，治療組婦女從納入研究到分娩完成的體重增加值和分娩時的BMI均較對照組更低，這也可以看作是治療所帶來的改善之一。

作者還對這項研究進行了次級分析，包含1,841名治療組、未治療組、觀察組患者，發現隨著血糖惡化，母親及胎兒不良結局（包括新生兒低血糖，高膽紅素血癥，臍帶血C肽升高在內的圍產期不良結局和包括LGA產率、肩難產、妊娠誘導高血壓增多在內的單一不良結局）的發生率上升。50g OGTT陽性的非GDM人群中有32%發生圍產期不良結局，GDM患者中的這一比率為37%，血糖正常人群中的這一比率為25%（所有P=0.002）。值得注意的是，相當一部分圍產期不良結局（包括LGA，臍帶血C肽和肩難產）在僅一次OGTT結果異常（空腹血糖在診斷GDM的界值以下）的人群和未接受治療的輕度GDM人群中沒有統計學差異。因此，血糖值處于目前診斷界值以下的水平時，發生不良后果的風險仍然增高。

不僅短期的圍產期結果表明處于目前診斷界值以下的高血糖癥需要接受治療，以上兩項研究也表明治療輕度GDM對胎兒的脂肪胰島軸的發育起到積極作用。ACHOIS的次級分析顯示，與未接受治療的輕度GDM組比較，接受治療組的臍帶血C肽降低，脂聯素/瘦素比值升高。Landon研究也得到相似結果，即未接受治療的GDM組的新生兒脂肪量增高和巨大兒提示這些后代可能會發生遠期健康問題。治療GDM能否對后代的幼年肥胖、糖耐量異常及他們成年后生育的后代產生有利影響？

GDM篩查

在GDM治療達成一致之前，必須統一診斷標準。目前尚無明確的基于臨床證據的指南規定篩查人群的范圍，篩查方法，甚至是篩查時機。全民篩查GDM是否有益？理論上來講，回答這一問題的最佳方法是無選擇性納入妊娠期婦女的大型隨機對照試驗。然而，最近發表的三篇系統綜述均未包含這類研究。目前只有幾項關于GDM篩查的描述性研究。但是，由于方法學的限制，目前并未能得出有關GDM全民篩查是否有益的明確結論。

目前在臨床實踐中存在幾種篩查策略。最為常用的一種是根據危險因素篩查GDM，危險因素包括BMI＞30kg/m2，巨大兒生產史，GDM史，一級親屬中有糖尿病患者，種族（南亞人、加勒比黑人、中東人），在孕婦登記預約時即進行篩查。如果存在這些危險因素，孕婦將在孕齡稍大時進行診斷試驗。一項來自美國的隨機對照試驗比較了危險因素篩查和全民篩查的差異，其結果顯示全民篩查的陽性率是2.7%，而前者只有1.45%。瑞典的一項以人群為基礎的前瞻性研究對3,616名孕婦（從4,918名孕婦中選出，并同意行OGTT試驗）進行篩查，發現妊娠糖尿病僅占1.7%。另一項系統綜述顯示，僅根據危險因素來篩查GDM的敏感性(50%～69%)和特異性(50%～69%)不高。因此，僅根據危險因素來篩查GDM容易造成漏診和誤診。把輕度GDM加入診斷標準后，篩查的敏感性增高，但特異性隨之下降，篩查費用也更高。

美國婦產科醫師學會最近聲明，全民篩查最為敏感，并且更為實用，但同時指出低風險女性將可能漏診。另一方面，美國預防醫學工作組指出現有的證據不足以支持或反對全民篩查。英國衛生質量標準署最終推薦采用風險因素篩查方法。

任何篩查方式的潛在危害亦需引起關注。全民篩查將帶來巨大的經濟壓力，同時將增加母親的健康焦慮和胎兒監視，即使明確排除GDM，初次剖宮產率也將增加。

目前的臨床證據仍不足以支持任何形式的篩查策略，而且目前的數據表明檢測輕度糖尿病具有重大意義，因此亟需相關研究加以明確。同時，目前缺乏有關GDM最佳診斷試驗的資料，隨機血糖、空腹血糖、75g和100gOGTT試驗均被普遍用于GDM的診斷。

若把輕度高血糖的情況并入GDM的診斷當中，則亟需建立基于臨床證據的指南確定診斷標準，同時應完善最佳治療策略和血糖及糖化血紅蛋白控制目標值。

產后隨訪

不僅應對產前輕度GDM孕婦進行診斷和可能的治療，在產后亦需對這些人群進行隨訪。有研究明確指出曾經診斷為GDM的女性未來再次妊娠發生GDM的幾率更高（復發率30%～84%），而GDM轉變為T2DM的危險性及發展為肥胖和是否需要胰島素治療與先前OGTT的血糖值相關。相關研究必須量化將來發生T2DM的危險性，確定有輕度GDM病史的女性隨訪時的恰當血糖值。

專家評論

血糖水平低于目前診斷界值時的高血糖癥與血糖正常的情況相比，前者亦可導致母親和胎兒妊娠結局的巨大差別，這一發現引發了目前有關GDM診斷標準的修正以包含輕度情況、制定精準的診斷標準和血糖監測的恰當方法的激烈爭論。由于高血糖癥產生不良妊娠結局的連續性特點，重新制定診斷界值顯得困難重重。降低診斷界值毫無疑問將增加GDM（由于肥胖的流行率增加，該病的發病率亦呈上升趨勢）病例數。同時，目前的篩查方案亦缺乏有效性。

根據HAPO起源的IAPDSG標準，若降低診斷界值，那么被診斷為GDM的病例數將翻一番；17.8%的HAPO受試者將達到這一診斷標準。這對健康服務的資源分配和費用將產生巨大影響，并將潛在地增加引產和剖宮產率，加重妊娠婦女因診斷糖尿病而產生的心理壓力。因此，必須確保這些額外的干預措施將直接改善母親和胎兒的妊娠結局。這些積極地干預措施不僅應當確保妊娠婦女及其后代直接獲益，還需避免使唯利是圖的商業公司利用這一新的“疾病”牟取私利。

5 年展望

未來5年開展對于回答本文中提出的關鍵性問題的研究至關重要。研究者將設計新的隨機對照試驗評估GDM（IADPSG診斷標準）女性的治療效果，隨后確定減少HAPO中報道的不良妊娠結局更為有效的治療方案。隨機對照試驗對評估GDM全民篩查的優缺點亦十分重要，并應包括患者對不同篩查方案的意愿和篩查費用問題。

降低GDM的診斷界值，同時隨著肥胖流行率增加，GDM的發病率將急劇增加，將給第三方健康中心和相關專家（內分泌醫師、營養師、糖尿病護士及教育師）以巨大壓力。在這一背景下，初級健康護理提供人員需就這些情況接受培訓。最后，必須評估由這些人員負責輕度GDM患者在重要母親和圍產期妊娠結局的改善效果上是否優于由更為專業的人員去負責。