特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療老年肝腎綜合征患者的療效及安全性觀察

羅俊華 李曙平 姜輝 李娟

特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療老年肝腎綜合征患者的療效及安全性觀察

羅俊華 李曙平 姜輝 李娟

目的觀察特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療老年肝腎綜合征患者的療效及安全性。方法30例患者隨機分為對照組（13例）和試驗組（17例）。在內科綜合治療基礎上，對照組予小劑量多巴胺聯合大劑量白蛋白治療；試驗組使用特利加壓素聯合大劑量白蛋白，均連續使用7～14 d。觀察患者臨床癥狀、尿量、血肌酐、尿素氮、腹水消長情況、不良反應、終止治療事件及治療后的轉歸。結果試驗組患者與治療前相比，治療1 d后尿量明顯增加（P＜0.01），血肌酐、尿素氮水平明顯下降（P＜0.05）。治療第7天后比第3天后尿量進一步增加，血肌酐、尿素氮進一步降低（P＜0.05）。同時患者腹水亦有所消退。而對照組患者治療前后尿量、血肌酐及尿素氮水平無明顯變化（P＞0.05）。結論特利加壓素聯合大劑量白蛋白能有效治療肝腎綜合征，為老年肝腎綜合征患者提供了一條安全有效的治療途徑。

特利加壓素；肝腎綜合征；白蛋白

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各種急、慢性肝病出現進展型肝功能衰竭和門脈高壓時，以腎血流灌注減少、內源性血管活性異常及腎功能損傷為特征的一種綜合征。它是終末期肝病患者常見的嚴重并發癥之一，病死率極高。特別是高齡患者，HRS一旦發生，存活期一般＜2周［1］。目前國內外很多臨床學者采用特利加壓素、白蛋白等單獨或聯合治療的方法，使部分HRS患者的生存情況有所改善［2］。我科于2007年以來，采用特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療高齡HRS患者取得了確切的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2007年6月至2011年6月我院老年病房共收治68例終末期肝病患者，確診為HRS的病例共30例，均為老年男性，年齡73～97歲，平均（84.5 ±6.7）歲。HRS診斷符合2005年第56屆美國肝病年會（AASLD）上提出的HRS診斷標準［3］。按時間段分為試驗組和對照組，2組年齡、腹水程度、Child-Pugh分段和病因等差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.2 治療方法 2007年6月至2009年6月的13例為對照組，在一般內科綜合治療（包括護肝、利尿、營養支持等）的基礎上，予多巴胺＋大劑量白蛋白治療，多巴胺按2～5μg／（kg·h）持續靜脈泵入，白蛋白第1天按1 g／kg，以后根據病情按20～50 g／d補充。2009年7月至2011年6月17例為試驗組，在一般內科綜合治療基礎上，予特利加壓素＋大劑量白蛋白治療，特利加壓素用法為1mg溶于0.9%氯化鈉注射液45ml，4 m l／h持續微量泵泵入，根據患者病情個體化使用，1～2次／d，白蛋白用法同前。2組療程均為7～14 d。1.3 觀察指標 觀察患者臨床癥狀、尿量、血尿素氮、血肌酐的變化；持續監測患者液體出入量，觀察腹水消長情況、不良反應、終止治療事件及治療后的轉歸。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件對數據進行處理，計量資料數據以均數±標準差（s）表示，組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀的改善 試驗組患者腹脹、惡心、嘔吐、乏力、納差等癥狀均得到不同程度的改善，有12例患者（12／17）腹水有減少趨勢，所有患者肝功能復查均無明顯惡化。對照組病例癥狀改善不明顯，5例病情加重死亡。

2.2 2組治療前后尿量及血肌酐、尿素氮的變化 試驗組患者在治療1 d后尿量明顯增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平明顯降低（P＜0.05）；在治療7 d后試驗組患者尿量進一步增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平進一步下降（P＜0.05）。而對照組患者，在用藥之前、用藥1、3、7 d后尿量及血肌酐、尿素氮變化不明顯（P＞0.05）。試驗組用藥后尿量較同期對照組明顯增加（P＜0.01），血肌酐、血尿素氮較同期對照組明顯改善（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的變化（s）

表2 2組治療前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的變化（s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與治療后3 d比較，▲P＜0.05；與同期對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

項目組別治療前治療后1 d治療后3 d治療后7 d尿量（m l／d）對照組（n＝13）679.98±107.91 680.14±106.11 719.66±85.82 716.92±92.35試驗組（n＝17）660.05±129.87 1290.85±125.32**△△1440.02±98.35**△△2080.08±102.75**△△血肌酐（μmol／L）對照組（n＝13）198.09±18.01 197.86±22.45 189.01±17.68 181.54±22.43試驗組（n＝17）201.94±57.94 178.24±34.56*△135.09±35.86*△103.96±36.24**血尿素氮（mmol／L）對照組（n＝13）20.01±8.90 19.98±5.64 18.12±3.41 18.02±4.25試驗組（n＝17）21.84±3.20 16.13±2.41*△15.02±3.66*△11.85±1.64**▲△△

2.3 預后及轉歸 試驗組患者在治療期間17例均未出現上消化道大出血，1例出現肝昏迷，經對癥治療緩解。除5例有腹痛、腹瀉等不良反應（經對癥處理緩解），其余治療期間均未出現嚴重并發癥和終止治療事件。全部患者HRS癥狀均有所改善。對照組13例患者中有5例治療期間因病情加重死亡，死于并發彌漫性血管內凝血（DIC）、肝腎功能衰竭等。

3 討論

HRS是發生在嚴重肝病基礎上的腎衰竭，腎臟本身并無器質性損害。一旦出現HRS，病情進展迅速，預后極差，尤其是老年患者。HRS的發生是腎臟縮血管及擴血管物質兩者失衡引起的機體功能改變的嚴重后果。而肝衰竭內臟血管擴張，是HRS發病的始動環節。若能早期阻斷內臟動脈的擴張，則有可能在一定程度上逆轉HRS，延長患者生存時間，這也是縮血管物質治療HRS的機制。由于內臟動脈擴張，HRS存在有效血容量不足，并因此激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神系統，加強腎臟血管收縮，形成惡性循環。白蛋白能顯著提高患者體循環有效循環血量，改善灌注，抑制血漿腎素活性，同時具有抗炎抗氧化作用［4］，有助于阻止肝腎功能的進一步惡化。而且有研究顯示白蛋白可以提高縮血管物質的治療效果［5］。

2005年國際腹水俱樂部將血管收縮劑，尤其是特利加壓素與白蛋白聯合應用推薦為Ⅰ型HRS的一線治療用藥。特利加壓素是合成的血管加壓素類似物，本身無活性，在體內經氨基肽酶作用，緩慢釋放出具活性的賴氨酸加壓素。因此特利加壓素的半衰期延長，作用持久，單位時間內血中濃度低于引起心血管毒性反應的閾值，較為安全［6］。2006年發表的薈萃分析結果顯示在特利加壓素與白蛋白聯合治療Ⅰ型HRS中，52%患者腎功能恢復正常［7］。關于腎臟血管擴張劑的應用，曾有報道小劑量的多巴胺［2～5μg／（kg·h）］持續靜脈滴注可使腎動脈擴張，增加腎血流，改善部分HRS患者腎功能。但Kiser等［8］研究認為，多巴胺、內皮素受體拮抗劑等治療HRS無效。

本試驗中多巴胺聯合白蛋白治療HRS組，療效不佳，患者尿量無明顯增加，腎功能改善不明顯，5例患者因病情加重而死亡。而特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療HRS組，能明顯改善患者臨床癥狀，如腹脹、惡心及乏力等均有不同程度減輕，考慮可能與使用后尿量增加、氮質血癥減輕有關。同時觀察到使用該組藥物治療后第1天開始，患者尿量明顯增加（P＜0.05），并且隨著治療時間延長，這種變化更加顯著（P＜0.05）。血尿素氮與肌酐水平有不同程度下降（P＜0.01）。本研究結果表明，特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療HRS，不僅能改善臨床癥狀、增加尿量，而且能不依賴肝功能獨立改善腎功能，提高HRS的存活率。但特利加壓素最有效使用劑量、最佳療程及影響特利加壓素療效的因素等等，還有待進一步研究。在17例接受特利加壓素聯合大劑量白蛋白治療患者中，有5例出現腹痛、腹瀉，但痙攣性腹痛、腹瀉呈自限性，經對癥處理能緩解，同時這些不良事件并不對患者的血流動力學等方面造成嚴重損害，因此，并不影響患者生存狀況的改善。

本研究還顯示試驗組患者肝功能雖無明顯惡化，但亦無顯著改善，提示特利加壓素不能逆轉肝臟病理變化，因此患者遠期生存并不能得到改善，這與國內外報道一致［9］。但是，對于高齡HRS患者，特利加壓素聯合大劑量白蛋白療效確切且安全，為這些老年患者提供了新的治療機會，值得臨床推廣。考慮到本研究入組者均為男性，該治療在療效及安全性上是否存在性別差異，尚需要進一步研究。

［1］ Moreau R，Durand F，Poynard T，et al.Terlipressin in patientswith cirrhosis and typeⅠhepatorenal syndrome：a retrospertivemulticenter study［J］.Gastroenterology，2002，123（6）：2160-2161.

［2］ Sanyal AJ，Boyer T，Garcia-Tsao G，et al.A randomized，prospective，double-blind，placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome［J］.Gastroenterology，2008，134（5）：1360-1368.

［3］ 王靜艷，狄佳，竇曉光.肝腎綜合征的診斷及治療［J］.中國實用內科雜志，2010，30（11）：983-985.

［4］ 李太勇，李曙平，姜輝，等.人血白蛋白對老年多器官功能障礙伴低蛋白血癥病人的影響［J］.實用老年醫學，2010，24（5）：405-407.

［5］ Martín-LlahíM，Pépin MN，Guevara M，et al.Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome：a randomized study［J］.Gastroenterology，2008，134（5）：1352-1359.

［6］ 趙曉龍.血管加壓素在肝腎綜合征治療中的應用［J］.國外醫學內科學分冊，2004，31（11）：486-488.

［7］ Fabrizi F，DixitV，Martin P.Meta-analysis terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome［J］.Aliment Pharmacol T-her，2006，24（6）：935-944.

［8］ Kiser TH，Maclaren R，Fish DN.Treatment of hepatorenal syndrome［J］.Pharmacotherapy，2009，29（10）：1196-1211.

［9］ Fabrizi F，Dixit V，Messa P，etal.Terlipressin for hepatorenal syndrome：A meta-analysis of randomized trials［J］.Int JArtif Organs，2009，32（3）：133-140.

Efficacy and safety of terlipressin combined w ith album in infusion on elderly patientsw ith hepatorenal syndrome

LUO Jun-hua，LIShu-ping，JIANG Hui，LI Juan．Department of Geriatrics，Wuhan General Hospital of PLA Guang-zhou Military Command，Wuhan 430070，China

ObjectiveTo observe the clinical effect and toxicity of terlipressin with large dose of albumin in management of the elderly patientswith hepatorenal syndrome.M ethods Thirty patientswere divided into controlgroup（13 cases）and experimentgroup（17 cases）.Based on conventional treatment，low-dose dopaminewith large-dose albumin were used in control group，and terlipressin with large-dose albumin were used in experiment group.The clinical symptoms，urine volume，serum creatinine，urea nitrogen and ascites，toxic reactions were observed.ResultsCompared with pre-therapy，the urine volume of patientswas obviously increased（P＜0.01）and serum creatinine，urea nitrogen were obviously declined at day 1 in treatmentgroup（P＜0.05）.Atday 7，the urine volumesweremore than those atday 3（P＜0.05）.The levels of serum creatinine and urea nitrogen were less than those at day 3（P＜0.05）.At the same time，the ascites of patientswere decreased in treatment group.However，there were no obvious changes in control group（P＞0.05）.ConclusionsCombination of terlipressin and large-dose albumin is effective on hepatorenal syndrome，and it provides a safe and effectiveway for the treatment of the elderly patients.

terlipressin；hepatorenal syndrome；albumin

R 575.3；R 692.5

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.014

2011-12-05）

430070湖北省武漢市，中國人民解放軍廣州軍區武漢總醫院干部病房一科