養正消積膠囊配合介入化療治療原發性肝癌隨機雙盲多中心臨床研究

孫 利任君霞田 野高學東

（1河北以嶺醫藥研究院，石家莊，050035；2河北以嶺醫藥研究院，石家莊，050035）

養正消積膠囊配合介入化療治療原發性肝癌隨機雙盲多中心臨床研究

孫 利1任君霞1田 野1高學東2

（1河北以嶺醫藥研究院，石家莊，050035；2河北以嶺醫藥研究院，石家莊，050035）

目的：觀察養正消積膠囊對原發性肝癌介入化療術后患者的療效和安全性。方法：采用隨機雙盲、安慰劑對照，利用SAS統計軟件將604例病例分成治療組402例和對照組202例，2組均采用化學療法，治療組加服養正消積膠囊，1次4粒，3次／d，飯后30min溫開水送服，對照組加服安慰劑，觀察比較兩組實體腫瘤療效及中醫證候、生存質量、體重、免疫功能等相關指標的變化。療程為4周。結果：實體腫瘤的療效，治療組緩解率22.4%，對照組15.3%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。中醫癥狀和體征療效，治療組總有效率為65.2%，對照組總有效率36.1%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。生存質量療效，治療組升高穩定率為85.0%，對照組升高穩定率為76.7%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。體重療效，治療組升高穩定率為78.3%，對照組升高穩定率為70.8%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。免疫學指標變化比較，治療組治療前后無明顯變化，NK細胞均數比較，對照組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：養正消積膠囊對介入化療術后原發性肝癌安全，有效。

養正消積膠囊；原發性肝癌；絡病理論；介入化療；療效；安全性

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是一種臨床上常見的惡性腫瘤［1］。在全球常見的癌癥中，本病發病率排名第五位［2］。目前，經肝動脈化療栓塞（TACE）已是肝癌非手術治療的首選方法，該法可以有效延長患者生存期、改善患者生活質量。我們開展養正消積膠囊配合介入化療治療原發性肝癌的隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究，取得了較好的療效，顯示了良好的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

1.1.1 納入病例標準 患者符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》中原發性肝癌的診斷［3］；年齡在18～70歲（含18歲、70歲）；有明確的可以測量的瘤體；入組前1個月未用放化療等腫瘤治療及免疫療法；生存質量（Karnofsky評分）大于60分；預計受試者生存期大于3個月；知情同意并簽署知情同意書。

中醫辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］原發性肝癌證屬脾腎兩虛，瘀毒內阻型。癥見脘腹脹滿，納呆少食，神疲乏力，腰膝酸軟，右脅局部癥積，刺痛拒按，發熱，溲赤便溏，口干口苦等，舌質紫暗或暗紅，舌體胖并有齒痕，苔白膩或黃膩，脈象沉細脈或脈澀。

1.1.2 排除病例標準 非原發性肝癌；通過手術探查并確診的原發性肝癌；有過敏史或既往對研究藥物過敏者；伴有嚴重的心、腎和造血系統疾病者；妊娠、哺乳期婦女或擬妊娠者。

1.1.3 剔除病例標準 嚴重違反納入標準或排除標準，本不應該隨機化者；隨機化后，未曾接受本試驗藥物治療者。

1.2 臨床資料 全部病例均來源于中國中醫科學院廣安門醫院、北京腫瘤醫院、蚌埠醫學院附屬醫院、天津腫瘤醫院等6家國家食品藥品監督管理局認定的臨床試驗機構的住院患者。試驗采用隨機雙盲、多中心、安慰劑對照，藥品編盲按照盲法要求完成，利用SAS統計軟件產生區組隨機數。由相關人員完成藥品編盲及應急信件的準備工作。分裝好的試驗用藥盒按隨機分層的中心編號，與相應的藥品編號的應急信件一起發送到各個試驗中心。病例收集結束后，建立數據庫，在盲態核查后鎖定數據庫，進行揭盲。試驗中共納入病例604例，其中治療組402例，對照組202例。治療組中男性355例，女性47例；年齡（52.36±10.38）歲；平均體重（65.88±8.95）kg；臨床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期288例，Ⅲ期92例。對照組中男性174例，女性28例；年齡（51.97±10.59）歲；平均體重（65.49±7.82）kg；臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期143例，Ⅲ期47例。治療組和對照組在性別、年齡、體重、疾病臨床分期等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）

1.3 治療方法 治療組（養正消積膠囊+化療組）：養正消積膠囊（石家莊以嶺藥業有限公司提供），口服，每次4粒，每日3次，飯后30min溫開水送服，同時加用介入化療。介入化療方案參照湯釗猷主編《現代腫瘤學》和韓銳主編《腫瘤化學預防及藥物治療》制定：順鉑（CDDP）80～100mg+5-氟尿嘧啶（5-Fu）1000mg +阿霉素（ADM）40～60mg（或E-ADM60～80mg）+絲裂霉素（MMC）10mg。首先進行肝內動脈灌注，然后混合MMC10mg于超聲乳化的碘化油內，行遠端肝內動脈栓塞。對照組（單純化療組）：口服養正消積膠囊安慰劑，服用方法同治療組。同時加用介入化療，介入化療方案與治療組相同。已納入病例在臨床研究期間禁止使用其他治療本病相關的藥物和措施。療程為4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 實體腫瘤療效 治療前后檢測腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑乘積變化。

1.4.2 中醫癥狀和體征 按照脾腎兩虛，瘀毒內阻型中醫癥狀評分標準，于服藥前后對脘腹脹滿，納呆少食，神疲乏力，腰膝酸軟等癥狀及舌脈進行評分。

1.4.3 Karnofsky（生存質量）評分 按照Karnofsky體力狀況計分評價標準，在治療前后分別記錄1次。

1.4.4 體重 治療前與治療后后分別記錄觀察1次。

1.4.5 NK細胞、CD4／CD8的變化 治療前后各檢測觀察1次。

1.4.6 安全性觀察 按照《抗癌藥物毒性反應評價標準》（參照WHO制定0-4級分度標準制定）檢測血常規、尿常規、生化指標、心電圖，治療前和治療后各觀察1次。

1.5 療效判定標準

1.5.1 實體腫瘤近期療效判斷標準［5］完全緩解：所有可見的病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解：腫塊的最大垂直徑及其最大徑的乘積減少≥50%，并維持4周以上；好轉：無新病灶出現，且兩徑乘積縮小≥25%，但＜50%，；穩定：無新病灶出現，兩徑乘積縮小／增大均＜25%，；惡化：兩徑乘積增大＞25%，或者出現新病灶。

1.5.2 中醫癥狀和體征評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定。顯效：癥狀和體征積分下降＞2／3；有效：癥狀和體征積分下降＞1／3，≤2／3；無效：癥狀和體征總積分下降≤1／3。

1.5.3 生存質量（Karnofsky）評分療效標準 升高：治療后較治療前提高≥10分；下降：治療后較治療前下降≥10分；穩定：治療后較治療前變化不足10分。

1.5.4 體重變化 升高：服藥后較服藥前增加≥1.0kg；下降：服藥后較服藥前降低≥1.0kg以上；穩定：服藥后較服藥前增加或降低不足1.0kg。

1.5.5 NK細胞、CD4／CD8的變化 升高：服藥后較服藥前提高≥10%；下降：服藥后較服藥前下降≥10%；穩定：服藥后較服藥前升高或下降不足10%。

1.6 統計學方法 病例資料采用SPSS10.0統計軟件進行統計分析。計量資料以“均數±標準差”表示，組間差異采用獨立樣本t檢驗，組內差異采用配對樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，所有等級資料均采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實體腫瘤近期療效比較 治療組完全緩解12例，部分緩解78例，好轉113例，穩定167例，進展32例，緩解率22.4%。對照組完全緩解3例，部分緩解28例，好轉46例，穩定94例，進展31例，緩解率15.3%。兩組緩解率差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 中醫癥狀和體征療效比較 治療組顯效113例，有效149例，無效140例，總有效率65.2%。對照組顯效17例，有效56例，無效129例，總有效率36.1%。兩組總有效率差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組比較，治療組脘腹脹滿、納呆少食、神疲乏力、腰膝酸軟、溲赤便溏、疼痛癥狀改善優于對照組，P均＜0.05，差異有統計學意義。見表2。

2.3 Karnofsky（生存質量）評分比較 治療組升高220例，穩定122例，下降60例，升高穩定率85.0%。對照組升高78例，穩定77例，下降47例，升高穩定率76.7%。兩組升高穩定率差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表1 2組實體腫瘤療效比較

表2 2組中醫癥狀和體征療效比較

表3 2組Karnofsky（生存質量）評分比較

2.4 體重變化比較 治療組升高140例，穩定175例，下降87例，升高穩定率78.3%。對照組升高46例，穩定97例，下降59例，升高穩定率70.8%。兩組升高穩定率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組體重評分比較

2.5 NK細胞、CD4／CD8的變化比較 2組治療前后CD4／CD8比值比較，P均＞0.05，差異無統計學意義。治療組治療前后NK細胞均數比較，P＞0.05，差異無統計學意義，對照組服藥前后NK細胞均數比較，服藥后NK細胞下降明顯，P＜0.05，差異有統計學意義。見表5。

表5 2組NK細胞、CD4／CD8變化情況的比較

2.6 安全性指標比較 臨床研究中未發現與治療組有關的安全性檢測指標異常，未觀察到與試驗藥物有關的不良反應。

3 討論

目前，肝動脈化療栓塞（TACE）是學術界公認的姑息治療原發性肝癌的首選方法［6］。它一方面通過肝動脈血管在腫瘤病灶局部給予大量化療藥物灌注，發揮治療作用，另一方面，還能栓塞阻斷瘤體的滋養血管，達到縮小和消滅瘤體的目的，從而大大提高了中晚期肝癌患者的生存率和生存質量。但介入治療藥物的不良反應較多［7］，部分患者不易耐受。而中醫藥在腫瘤預防、控制復發、提高患者生存質量等方面表現出獨特優勢，已成為學術界研究的熱點。

養正消積膠囊是運用中醫絡病理論研制的治療惡性腫瘤的中藥新藥［8］。惡性腫瘤屬于中醫“癥積”范疇，為一種虛實夾雜、虛而留積的病變，“絡氣虛滯，脾腎虧虛”是其發病基礎，“痰瘀阻絡、絡息成積”則是其關鍵病機變化。正氣虧虛是其發病的內在因素，脾腎不足，先后天并損是其發病的基礎，脾腎不足，導致人體先天之氣及后天水谷之氣生源匱乏，絡氣虧虛，繼而虛而留滯，絡氣對人體充養溫煦、防御衛護等功能失常，繼而發生瘀血、痰濁等病理性產物蓄積，故元代朱丹溪《丹溪心法》說：“痰挾瘀血，遂成窠囊”，痰瘀日久蘊化成毒，癌毒內生，痰瘀毒互結，郁瘀化熱，熱毒壅滯，則加快癌瘤發展［9］。結合本病脾腎兩虛、瘀毒內結的病理機制，治療當以健脾補腎為首務，使正氣恢復，提高防御衛護免疫功能。同時，兼治以散結通絡、解毒抗癌，蕩滌痰濁瘀血癌毒，改善臟腑功能，使瘀毒去癥積消，養正以消積。

方中重用黃芪、女貞子，取黃芪補脾益肺以助后天，女貞子益腎填精，滋真陰以助先天，共立為君藥。人參大補元氣，尤善補脾肺之氣，靈芝補真陰益精氣，莪術化瘀散結，既破肝經積血，又善調肝經之氣，消癥破結，結合絞股藍解毒消腫、補益肝脾之功，共為臣藥。白術、茯苓同人參共同用為四君子湯，和中益氣，強脾腎。半枝蓮、白英、白花蛇舌草等清熱解毒，消腫散結，共同加強絞股藍清熱解毒之功；茵陳舒肝經氣滯，清利肝膽濕熱。配以徐長卿溫通脈絡。綜觀本方，健脾益腎扶助正氣，化瘀通絡軟堅散結，清解瘀熱解毒抗癌，扶正不留邪，祛邪不傷正。

現代藥理研究證實：黃芪能明顯增強機體的免疫功能，增加NK細胞的活性，從而達到抑制和殺滅腫瘤細胞的作用［10］。女貞子可以抑制血管生長因子VEGF、TGF-α的表達，抑制機體中的腫瘤細胞惡性增殖，達到抗癌功效［11］。靈芝酸、靈芝多糖、靈芝硒有明顯的抗腫瘤、抑癌效果，靈芝活性三萜能誘導癌細胞發生凋亡，對癌細胞的生長有抑制作用［12］。四君子湯、莪術的抗癌功效主要體現在誘導抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞凋亡、增效減毒、調節機體免疫、增強抗氧化能力及延長生存期等方面［13-14］。白花蛇舌草、半枝蓮可抑制H22瘤體生長，且下調腫瘤組織中Bcl-2蛋白表達，同時上調腫瘤組織中Bax蛋白表達［15］。

本研究證實，養正消積膠囊配合介入化療治療原發性肝癌，對縮小腫瘤，改善脘腹脹滿、納呆少食、神疲乏力、腰膝酸軟、溲赤便溏、疼痛等中醫證候，提高生存質量等方面均有明顯的治療作用，同時可增加化療療效，在一定程度上減輕化療過程中出現的免疫功能損害。試驗中未發現與試驗藥有關的安全性指標異常，無明顯不良反應發生。

［1］Parkin DM，Bray F，Ferlay PP.Global Cancer statistics 2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55：74-108.

［2］Rampone B，Schiavone B，Martino A，et al.Current management strategy of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2009，15（26）：3210-3216.

［3］陳永生.中國常見惡性腫瘤診治規范［M］.北京：北京醫科大學，中國協和醫科大學聯合出版社，1991：1-14.

［4］中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則（第1輯）［M］.中華人民共和國衛生部制定發布，1993：70-73.

［5］中華人民共和國衛生部藥政局.新藥（西藥）臨床研究指導原則匯編［M］.中華人民共和國衛生部藥政局發布.1993：64.

［6］李東濤.中藥與介入結合治療原發性肝癌研究進展［J］.中國中醫藥信息雜志，2001，8（11）：27.

［7］謝尊平，于淑萍，楊紅，等.原發性肝癌介入治療的并發癥及分析［J］.中國中西醫結合影像學雜志，2009，7（1）：73-75.

［8］吳以嶺.絡病學［M］.北京：中國科學技術出版社，2004：286-287.

［9］賈振華，魏聰，吳以嶺.應用絡病理論論治惡性腫瘤［M］.北京：中國科學技術出版社，2006，30-32.

［10］楊如意，張紅武.益氣活血方治療晚期肝癌患者64例［J］.陜西中醫，2012，31（1）：7-8.

［11］高福君.女貞子提取物抑制人肝癌細胞血管生長因子表達作用研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17（2）：139-142.

［12］呂超田，姚向陽，孫程.靈芝主要活性物質及其藥理作用研究進展［J］.安徽農學通報，2011，17（1）：50-51.

［13］鄭玲英，趙銀鷹.四君子湯抗腫瘤藥理研究［J］.實用中西醫結合臨床，2010，11（10）：93-94.

［14］黃臣虎，陳茵，孫志廣，等.莪術抗癌作用研究機制進展［J］.中草藥.2010，41（10）：1745-1747.

［15］劉瑾.白花蛇舌草和半枝蓮配伍微粉對移植性小鼠肝癌腫瘤組織Bcl-2，Bax表達的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，11（17）：227-230.

（2013-06-02收稿）

A Randomized，Double-blind and Multicentre Study of Interventional Chemotherapy Combined with Yangzhengxiaoji Capsule in Treating Primary Hepatic Carcinoma

Sun Li1，Ren Junxia1，Tian Ye1，Gao Xuedong2
（Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute，Shijiazhuang 050035，China）

Objective：To observe the curative effect and safety of Yangzhengxiaoji capsule on primary hepatic carcinoma patients treated by interventional chemotherapy.Methods：As a randomized double-blind and placebo controlled trial，the 604 patients were divided into treatment group（n＝402）and control group（n＝202）by SAS statistical software.The chemotherapy was applied to all of the patients，and the patients in treatment group took extra Yangzhengxiaoji capsule 4 pills each time and 3 times per day with warm water 30 minutes after each meal.And patients in the control group took placebo.The solid tumor，traditional Chinese medicine syndrome，survival quality，weight and immunologic function of the patients in both groups were observed and compared.The course of treatment lasted 4 weeks.Results：The remission rate of solid tumor in treatment group（22.4%）was obviously higher than that of the control group（15.3%）（P＜0.01）.As for the therapeutic effect of the traditional Chinese medicine syndrome，the total effective rate was 65.2%in treatment group，and 36.1%in control group（P＜0.01）.As for the therapeutic effect of survival quality，the rise stability rate of treatment group was 85.0%，while that of the control group was 76.7%（P＜0.01）.The rise stability rate of weight was 78.3%in treatment group，and70.8%in control group on（P＜0.01）.For the immune function，there was no obvious change before and after therapy in treatment group，while the mean change of NK cell was obvious before and after in control group（P＜0.05.Conclusion：Interventional chemotherapy assisted with Yangzhengxiaoji capsule on treating primary hepatic carcinoma was safe and effective.

Yangzhengxiaoji capsule；Primary hepatic carcinoma；Channel disease theory；Interventional chemotherapy；Therapeutic effect；Safety

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.06.034

高學東（1970—），男，主任醫師，E-mail：gaoxuedong＠yiling.cn