地特胰島素聯(lián)合格列美脲對(duì)肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

陳秀林

當(dāng)今世界，糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其并發(fā)癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。有效控制血糖是DM患者的主要治療目標(biāo)，而胰島素治療是控制血糖的重要手段。地特胰島素注射液(IDet)作為新一代長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，具有減少體質(zhì)量增加的優(yōu)勢(shì)［1］。格列美脲作為新一代磺酰脲類(SU)降糖藥物，具有降低體質(zhì)量和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，并能有效地改善胰島素抵抗。本研究擬觀察IDet聯(lián)合格列美脲對(duì)肥胖2型糖尿病(T2DM)患者胰島素抵抗的影響，探討IDet聯(lián)合格列美脲對(duì)T2DM患者可能的有益作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月至2011年12月我院初診T2DM患者48例，男20例，女28例，年齡45～65歲，平均(57.69±3.90)歲。患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，未接受過口服降糖藥或胰島素治療，無嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥，無肝腎功能損害。

1.2 方法 在飲食控制與適當(dāng)體力活動(dòng)的基礎(chǔ)上，48例患者隨機(jī)分為IDet組(n＝24)和中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)組(n＝24)。IDet組，男 9例，女15例，年齡45～63歲，平均(55.38±4.56)歲;NPH組，男11例，女13例，年齡46～65歲，平均(58.00±3.23)歲。2組一般資料比較差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性。2組患者均每日晨起口服格列美脲(亞莫利，賽諾菲安萬特制藥有限公司)1 mg/d起，最大劑量4 mg/d。睡前注射胰島素，其中IDet組使用諾和平(諾和諾德公司)，NPH組使用諾和靈N(諾和諾德公司)。胰島素劑量調(diào)整方案:起始劑量為0.15 U/(kg·d)，治療開始每2～3 d監(jiān)測(cè)指端末梢血糖(5點(diǎn)或8點(diǎn))，血糖平穩(wěn)后2次/周，根據(jù)空腹血糖(FPG)調(diào)整胰島素劑量，根據(jù)餐后2h血糖(2hPG)調(diào)整格列美脲用量。治療目標(biāo):FPG(4.4～6.1)mmol/L，2hPG(4.4～7.8)mmol/L，總療程 12周。將血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖事件。所有患者在受試前及療程結(jié)束后均測(cè)量體質(zhì)量、身高，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，檢測(cè) FPG、胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島抵抗指數(shù)(HOMA－IR)＝(FINS)×FPG/22.5及血清脂聯(lián)素水平。FPG測(cè)定取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法;FINS采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法;HbA1c采用高效液相離子交換層析法;血清脂聯(lián)素采用ELISA法。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)基線情況比較 2組年齡、BMI、FPG、2hPG和 HbA1c等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

2.2 IDet組失訪1例，NPH組失訪2例，故IDet組23例、NPH組22例完成研究。IDet組低血糖事件發(fā)生1次，NPH組低血糖事件發(fā)生2次，2組均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

表1 2組患者基線情況比較(±s，n＝24)

表1 2組患者基線情況比較(±s，n＝24)

注:UA:尿酸;BUN:尿素氮;SCr:肌酐;TG:三酰甘油;TC:總膽固醇

項(xiàng)目 IDet組 NPH組年齡(歲)55.38±4.56 58.00±3.23腰圍(cm) 95.00±3.12 96.08±3.63 BMI 31.33±1.78 33.04±1.37 HbA1c(%) 9.50±0.86 10.30±0.96 2hPG(mmol/L) 14.01±0.93 15.11±0.88 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 8.38±0.53 UA(μmol/L) 214.57±15.43 219.57±16.89 BUN(mmol/L) 5.32±0.50 5.63±0.46 SCr(μmol/L) 76.92±5.27 69.29±5.96 TG(mmol/L) 1.93±0.38 2.34±0.47 TC(mmol/L)7.12±0.52 7.73±0.53

2.3 治療前 2 組 BMI、FPG、FINS、HbA1c和脂聯(lián)素水平無明顯差異(P＞0.05)。治療12周后，IDet組BMI較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);NPH組BMI較治療前稍降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。IDet組與 NPH 組 FPG、HbA1c、FINS水平均較治療前顯著下降(P＜0.05)，2組中HOMA－IR均較治療前顯著下降(P＜0.05)。2組間比較，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。IDet組和NPH組血清脂聯(lián)素水平均較治療前明顯升高(P＜0.05)，其中IDet組血清脂聯(lián)素水平較NPH組升高明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化(±s)

表2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與NPH組比較，#P＜0.05

指標(biāo)IDet組(n＝23)治療前 治療后NPH組(n＝22)治療前 治療后BMI 31.33±1.78 28.02±3.17*33.04±1.37 32.54±3.68 FPG(mmol/L) 8.07±0.58 6.34±1.25* 8.38±0.53 6.46±1.19*HbA1c(%) 9.50±0.86 6.86±1.07* 10.30±0.96 7.05±1.15*FINS(μIU/ml) 12.24±2.23 10.38±3.43* 12.15±2.46 11.51±3.22*HOMA－IR 6.7±5.8 3.4±1.4*# 7.1±6.3 4.6±1.3*脂聯(lián)素(mg/L) 26.18±17.69 52.49±20.38b*# 25.94±18.36 43.47±21.60*

3 討論

肥胖T2DM患者普遍存在胰島素抵抗現(xiàn)象，并在整個(gè)T2DM病程中持續(xù)存在。章曉燕等［2］研究發(fā)現(xiàn)，老年新診斷T2DM患者中心性肥胖組的FPG水平及HOMA－IR均高于對(duì)照組，提示中心性肥胖患者糖代謝紊亂、胰島素抵抗情況更為嚴(yán)重。體質(zhì)量增加是T2DM起始胰島素治療的主要顧慮之一，通常患者在接受胰島素治療的第一年體質(zhì)量會(huì)增加2.5～7.5 kg［3］。體質(zhì)量增加可加重胰島素抵抗，使患者需要接受更多的胰島素治療，從而進(jìn)一步增加體質(zhì)量，形成惡性循環(huán)。IDet是新一代長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，與其他胰島素相比，IDet具有減少體質(zhì)量增加的優(yōu)勢(shì)［4］。在本研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn) IDet組與 NPH組 FPG、HbA1c、FINS水平均較治療前顯著下降，IDet組BMI較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而NPH組BMI較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IDet聯(lián)合格列美脲治療可以更加有效減少肥胖T2DM患者的體質(zhì)量增加，進(jìn)而減少胰島素抵抗。

胰島素抵抗是由多種原因引起，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，脂肪細(xì)胞因子被認(rèn)為是胰島素抵抗及T2DM發(fā)展的關(guān)鍵［5］。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異分泌的細(xì)胞因子，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、抗高血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化等效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平與T2DM及胰島素抵抗密切相關(guān)，Yamauchi等［6］研究了在胰島素敏感度改變的小鼠中脂聯(lián)素表達(dá)下降與胰島素抵抗呈相關(guān)性。因此，脂聯(lián)素水平可作為T2DM合并肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)［7］。另有研究表明血清脂聯(lián)素濃度與 BMI、FINS和HOMA－IR等呈顯著相關(guān)性［8］。本研究發(fā)現(xiàn)IDet組和NPH組血清脂聯(lián)素水平均較治療前明顯升高，但I(xiàn)Det組血清脂聯(lián)素水平較NPH組升高明顯，具有顯著差異。另外，IDet組和NPH組HOMA－IR均較治療前顯著下降，但2組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示IDet聯(lián)合格列美脲治療可更好地改善肥胖T2DM患者的胰島素抵抗作用，其可能與肥胖T2DM患者的血清脂聯(lián)素水平的升高有關(guān)。

格列美脲作為降糖藥，可與胰島B細(xì)胞上65 kD亞單位相磺脲類受體結(jié)合，結(jié)合和解離速度快于其他SU，可改善胰島素分泌和胰島素敏感性，節(jié)約內(nèi)源性胰島素，還可以作用于磷脂酰肌醇(PI)3－激酶殘基改善胰島素敏感性，使脂聯(lián)素水平、葡萄糖清除率增加，TNF－α水平顯著下降，從而減少胰島素抵抗［9］。由此可見，格列美脲是SU藥物中比較理想的降糖藥物，其不僅僅適用于胰島B細(xì)胞分泌功能受損的非肥胖的T2DM患者，而且同樣適用于胰島素抵抗比較明顯的肥胖的T2DM患者。本研究結(jié)果顯示，IDet與格列美脲合用后脂聯(lián)素水平升高均較NPH與格列美脲合用后明顯，表明IDet聯(lián)合格列美脲治療肥胖T2DM患者后對(duì)血清脂聯(lián)素的有益影響明顯增強(qiáng)，從而改善胰島素抵抗。但I(xiàn)Det對(duì)脂聯(lián)素的效應(yīng)是獨(dú)立于格列美脲之外，還是對(duì)格列美脲的效應(yīng)的增強(qiáng)作用尚需要進(jìn)一步研究。

［1］Zachariah S，Sheldon B，Shojaee－Moradie F，et al.Insulin detemir reduces weight gain as a result of reduced food intake in patients with type 1 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(7):1487－1491.

［2］章曉燕，鐘遠(yuǎn)，黃高忠，等.中心性肥胖對(duì)老年新診斷2型糖尿病患者糖代謝及脂代謝的影響［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2010，24(4):314－316.

［3］陸菊明.地特胰島素的臨床實(shí)踐:PREDICTIVE研究結(jié)果分析［J］.中華糖尿病雜志，2010，2(1):3.

［4］沈潔.地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制與臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2010，18(3):3.

［5］孫霞，汪大望，武蓉珍.內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素、瘦素與肥胖、2型糖尿病的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2010，18(12):883－885.

［6］Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al.The fat－derived hormoneadiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophyand obesity［J］.NatMed， 2001， 7(8):941.

［7］汪學(xué)軍，姜志勝，黃佳克，等.2型糖尿病合并肥胖患者脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的相關(guān)性［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2009，17(7):535－538.

［8］盧慧玲，王宏偉，林漢華，等.血漿脂聯(lián)素與2型糖尿病胰島素抵抗關(guān)系的研究［J］.臨床內(nèi)科，2003，20(11):594－596.

［9］遲家敏.實(shí)用糖尿病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:234.