化療對乳腺癌患者卵巢功能的影響

王瑞芳 鄧淼 馮艷潔 汪建光 王愛紅 余娟娟 田曉予

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來隨著乳腺癌發(fā)病總?cè)藬?shù)的增加，年輕乳腺癌發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，較多患者發(fā)病前并未生育，患病后卵巢功能怎樣以及是否能夠生育就顯得尤為重要。化療是乳腺癌的主要治療方法，化療藥物在殺傷正常的腫瘤細胞的同時，也會損害患者的卵巢功能，誘發(fā)卵巢功能減退，導(dǎo)致閉經(jīng)和不育。本資料研究了我院2009年1月-2010年6月就診的133例乳腺癌患者，分析不同年齡組患者不同化療方案與卵巢功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料均來源于我院2009年1月-2010年6月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科診治的乳腺癌患者133例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）化療前月經(jīng)正常，無內(nèi)分泌疾病；（2）術(shù)后病理證實為乳腺惡性腫瘤；（3）化療前3個月未使用激素替代治療；（4）術(shù)后化療6個周期；（5）無其他系統(tǒng)腫瘤。患者平均年齡（40.63±5.73）歲，其中 35歲以下 26例，36～40歲 37例，41～45歲39例，46～50歲31例。其中乳腺癌改良根治術(shù)118例，保乳術(shù)15例。所有患者的診斷均經(jīng)病理學(xué)證實，病理類型分別為浸潤性導(dǎo)管癌81例，導(dǎo)管癌12例，導(dǎo)管內(nèi)癌11例，浸潤性小葉癌10例，浸潤性乳頭狀癌9例，粘液癌6例，Paget病4例。

1.2 化療方案 采用CAF（亞葉酸鈣+替加氟+吡柔比星+異環(huán)磷酰胺）方案，DTC（多西紫杉醇+吡柔比星+異環(huán)磷酰胺），劑量按標(biāo)準(zhǔn)方案進行，均為6個療程。

1.3 方法

1.3.1 月經(jīng)觀察 （1）月經(jīng)正常指月經(jīng)周期（28～30）±3天，經(jīng)期為3～7d。（2）月經(jīng)紊亂指月經(jīng)周期縮短或月經(jīng)周期延長超過7d但未滿3個月，并連續(xù)2個月以上者；出現(xiàn)經(jīng)量減少；經(jīng)期延長大于7d。（3）化療致閉經(jīng)(chemotherapy-induced amenorrhea,CIA)標(biāo)準(zhǔn)為化療后月經(jīng)停止3個月以上。（4）CIA恢復(fù)為化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3個月以上，之后又恢復(fù)為規(guī)律或不規(guī)律的月經(jīng)。（5）CIA未恢復(fù)為化療后出現(xiàn)閉經(jīng)持續(xù)時間超過12個月，且在隨訪期間未恢復(fù)月經(jīng)。

1.3.2 觀察時間 對所有患者進行門診跟蹤記錄及電話隨訪，隨訪時間截止至2012年10月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSSl 9.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料采用兩樣本均數(shù)的t檢驗以及多組均數(shù)的單因素ANOVN分析，計數(shù)資料采用行乘列表的χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 開始化療時患者年齡與月經(jīng)的關(guān)系 月經(jīng)規(guī)律組開始化療的年齡為27～46歲,平均年齡（35.31±5.62）歲,月經(jīng)紊亂組開始化療的年齡為32～47歲，平均年齡（38.95±4.14）歲,閉經(jīng)組開始化療的年齡為33～50歲,平均年齡（43.57±4.63）歲。對三種月經(jīng)情況的患者的年齡進行單因素ANOVN分析，F(xiàn)=32.581，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此年齡是影響月經(jīng)情況的因素，見表1。

表1 3 種月經(jīng)情況患者開始化療時年齡的比較(歲)

2.2 化療對月經(jīng)的影響與年齡的關(guān)系 133例患者按35歲以下、36～40歲、41～45歲、46～50歲分為 4組，35歲以下的26例患者中月經(jīng)規(guī)律的為12例（46.15%），月經(jīng)紊亂的為8例（30.77%），CIA的為 6例（23.08%）;36～40歲的 37例患者中月經(jīng)規(guī)律的為8例（21.62%），月經(jīng)紊亂的為16例（43.24%），CIA為 13例（31.13%）;41～45歲的39例患者中月經(jīng)規(guī)律的為5例（12.82%），月經(jīng)紊亂的為 10例（25.64%），CIA的為 24例（61.54%）；46～50歲的31例患者中月經(jīng)規(guī)律的為1例（3.23%），月經(jīng)紊亂的為3例（9.68%），CIA的為 27例（87.10%）。四組不同年齡段的月經(jīng)改變情況經(jīng)χ2檢驗，χ2=35.654，P=0.000，化療后不同年齡段月經(jīng)的變化不完全相同。將年齡及月經(jīng)情況進行相關(guān)分析，r=0.477，P=0.000，月經(jīng)情況改變與不同年齡階段呈中度相關(guān)，隨著年齡增大，月經(jīng)逐漸趨向于閉經(jīng)的趨勢，見表2。

表2 化療對月經(jīng)的影響與年齡的關(guān)系（例）

表3 不同年齡組患者CIA發(fā)生率和CIA恢復(fù)率的比較

2.4 兩種化療方案開始化療時的年齡比較 CAF方案患者開始化療的年齡為28～50歲，平均年齡為（39.67±5.66）歲；DTC方案患者開始化療的年齡為 27～50歲，平均年齡為（41.77±5.65）歲，兩組患者開始化療時的年齡進行t檢驗：t=-2.146，P=0.034，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表 4。

表4 兩種化療方案開始化療時的年齡比較（歲）

2.5 兩種化療方案化療后的月經(jīng)情況 70例CAF方案化療的患者中月經(jīng)規(guī)律的為18例（25.71%），月經(jīng)紊亂的為24例（34.29%），CIA為 28例（40.00%）;63例DTC方案化療的患者中月經(jīng)規(guī)律的為8例（12.70%），月經(jīng)紊亂的為13例（20.63%），CIA為 42例（66.67%）。經(jīng)χ2檢驗,χ2=9.575，P=0.008，兩種化療方案化療后對月經(jīng)的影響有明顯差異。將化療方案與月經(jīng)情況進行相關(guān)性分析，r=0.259，P=0.082月經(jīng)情況改變與兩種化療方案呈低度相關(guān)，化療對月經(jīng)的影響與兩種化療方案相關(guān)性較小，見表5。

表5 兩種化療方案化療后引起月經(jīng)情況改變的比較[n(%)]

2.6 兩種化療方案化療后閉經(jīng)出現(xiàn)的時間 CAF方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3～8個月，平均為（4.46±1.32）個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 2～7個月，平均為（3.26±1.36）個月，兩種化療方案間經(jīng)t檢驗t=-3.663，P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為經(jīng)兩種化療方案化療后出

2.3 不同年齡組CIA發(fā)生率和CIA恢復(fù)率的比較 26例35歲以下患者中發(fā)生CIA的為 6例（23.08%），CIA恢復(fù)的有5例（83.33%）；37例36～40歲患者中發(fā)生CIA的為 13例（35.14%），CIA恢復(fù)的有 8例（61.54%）；39例 41～45歲患者中發(fā)生CIA的為 24例（61.54%），CIA恢復(fù)的有 8例（33.33%）；31例46～50歲患者中發(fā)生CIA的為 27例（87.10%），CIA恢復(fù)的僅有2例（7.41%）。不同年齡組的CIA發(fā)生及CIA恢復(fù)經(jīng) χ2檢驗，χ2=9.509，P=0.023，化療后不同年齡組患者CIA的發(fā)生及恢復(fù)情況不同。將年齡與CIA情況進行相關(guān)性分析，r=0.314，P=0.023，可見CIA與患者的年齡之間具有正相關(guān)性，即隨著患者年齡的增加，CIA的發(fā)生率也增高（P＜0.05）。而CIA的恢復(fù)與患者年齡存在負相關(guān)性，即患者年齡越大，發(fā)生CIA后恢復(fù)的可能性越小（P＜0.05），見表 3。現(xiàn)閉經(jīng)的時間不同，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間較CAF方案要早，見表6。

表6 兩種化療方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間的比較（月）

2.7 兩種化療方案出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復(fù)時間 CAF方案化療后恢復(fù)月經(jīng)的時間為3～13個月，平均為（7.07±2.90）個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 5～16個月，平均為（10.44±3.50）個月，兩種化療方案間經(jīng)t檢驗t=-2.461,P=0.023,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CAF方案化療后出現(xiàn)CIA的28例患者中有13例恢復(fù)月經(jīng)，在＜6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)為7例（53.85%），于 7～11個月恢復(fù)月經(jīng)為 5例（38.46%），超過12個月未見月經(jīng)復(fù)潮為1例（7.69%）；DTC方案化療后出現(xiàn)CIA的 42例患者中有9例恢復(fù)月經(jīng)，于6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)為2 例（22.22%），于 7～11個月恢復(fù)月經(jīng)為 2例（22.22%），超過12個月未見月經(jīng)復(fù)潮為 5例（55.56%）。經(jīng)χ2檢驗，χ2=6.208，P=0.045，兩種方案的患者出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復(fù)時間有差別。可認為經(jīng)兩種化療方案化療后月經(jīng)恢復(fù)時間不同，CAF方案化療后月經(jīng)恢復(fù)時間較DTC方案要早，見表7。

表7 兩種方案出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復(fù)時間的比較[n（%）]

3 討論

化療作為乳腺癌的主要治療方法之一，有效地改善了乳腺癌的愈后情況,但是化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常的組織細胞也具有毒性作用，可引起卵巢功能不全、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕，嚴重影響年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量和自信心[1-2]。月經(jīng)變化情況及CIA的發(fā)生率是影響乳腺癌輔助治療的主要因素之一[3]，而大約12%的乳腺癌發(fā)生在35歲之前，乳腺癌的年輕化趨勢極大的危害著年輕女性的身心健康[4]，因此，如何在治療乳腺癌的同時保護患者的卵巢功能就顯得愈加重要。

化療可致月經(jīng)異常，通過監(jiān)測月經(jīng)的改變，有助于判斷患者卵巢功能。化療對卵巢功能的影響程度取決于病人的年齡、前期或目前正在采取的化療方法,以及藥物劑量等,隨著病人年齡的增加,化療對卵巢功能的毒副作用也會增加,甚至在低劑量的情況下,也會導(dǎo)致卵巢功能不全。李洪濤等［5］研究，對60例乳腺癌患者術(shù)后行6個周期的CAF(環(huán)磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)方案輔助化療，觀察化療期間患者月經(jīng)和血漿雌二醇、孕酮、LH、FSH的變化及其影響因素。40例患者化療期間發(fā)生閉經(jīng)(閉經(jīng)組)，20例化療結(jié)束時仍有月經(jīng)(未閉經(jīng)組)。其中閉經(jīng)組8例化療后月經(jīng)恢復(fù)，32例月經(jīng)未恢復(fù)。閉經(jīng)組患者血漿雌二醇、孕酮水平下降。閉經(jīng)發(fā)生率與年齡、化療藥物強度和化療進程呈正相關(guān)，其中LH、FSH 下降組月經(jīng)不可再恢復(fù)。Park IH[6]等對872名接受細胞毒性化療的I-III期乳腺癌患者進行回顧性分析，CIA率為76.7%(n=669)，121(13.9%)例患者有持續(xù)的月經(jīng)沒有出現(xiàn)CIA。無病生存期明顯受診斷年齡(≤35年),腫瘤大小＞2cm,淋巴結(jié)陽性,激素受體陰性,人類表皮生長因子受體2陽性,和細胞毒性化療的影響。

本研究顯示經(jīng)過化療，52.64%的患者發(fā)生CIA，27.82%的患者月經(jīng)紊亂，僅有19.55%的患者月經(jīng)規(guī)律。將133例患者按35歲以下、36～40歲、41～45歲、46～50歲分為4組，化療后不同年齡段月經(jīng)的變化不完全相同，月經(jīng)情況改變與不同年齡階段呈中度相關(guān)，隨著年齡增大，月經(jīng)逐漸趨向于閉經(jīng)的趨勢。化療后不同年齡組患者CIA的發(fā)生及恢復(fù)情況不同。CIA與患者的年齡之間具有正相關(guān)性，即隨著患者年齡的增加，CIA的發(fā)生率也增高。而CIA的恢復(fù)與患者年齡存在負相關(guān)性，即患者年齡越大，發(fā)生CIA后恢復(fù)的可能性越小。

化療方案對患者卵巢功能的影響主要取決于化療方案及藥物劑量。Zhou WB等［7］報道，對170例絕經(jīng)前乳腺癌患者行化學(xué)治療，78例為FEC方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺)，66例為TE方案(多西紫杉醇+表阿霉素)，26例為NE方案(長春瑞濱+表阿霉素)。結(jié)果：CIA發(fā)生率分別為FEC方案 44.87%，TE方案 30.30%，NE方案 23.08%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FEC和TE治療組，F(xiàn)EC和NE治療組，TE和NE方案比較，均有顯著性差異。Martin等［8］報道，TAC方案(多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺)對卵巢功能的抑制高于FAC方案(氟尿嘧啶+阿霉素+環(huán)磷酰胺)(61.7%∶52.4%)。董劍達等[9]研究50例行AC方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺）和CEF方案（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶）化療的絕經(jīng)前乳腺癌婦女，發(fā)現(xiàn)不同年齡組的絕經(jīng)前乳腺癌患者在化療進程中閉經(jīng)率不同，差異有顯著性；含CTX的不同化療方案AC和CEF對患者的閉經(jīng)率分別為 81.8%和78.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CTX累積劑量與化療所致的閉經(jīng)率呈正相關(guān)。

本研究顯示，CAF方案及DTC方案化療后對月經(jīng)的影響有明顯差異，月經(jīng)情況改變與兩種化療方案呈低度相關(guān)，化療對月經(jīng)的影響與兩種化療方案相關(guān)性較低。CAF方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為3～8個月，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)時間為 2～7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為經(jīng)兩種化療方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間不同，DTC方案化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的時間較CAF方案要早。CAF方案化療后出現(xiàn)CIA的 28例患者中有13例恢復(fù)月經(jīng)，多在11個月內(nèi)恢復(fù)（12例），在＜6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)為7例（53.85%），于7～11個月恢復(fù)月經(jīng)為5例（38.46%），超過12個月未見月經(jīng)復(fù)潮為1例（7.69%）；DTC方案化療后出現(xiàn)CIA的42例患者中有9例恢復(fù)月經(jīng)，于6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)為2例（22.22%），于 7～11個月恢復(fù)月經(jīng)為 2例（22.22%），超過 12個月未見月經(jīng)復(fù)潮為5例（55.56%）。不同方案的患者出現(xiàn)CIA后月經(jīng)恢復(fù)時間有差別，DTC方案化療的患者CIA恢復(fù)時間長于CAF方案的患者。在異環(huán)磷酰胺及表柔比星劑量恒定的時候，CAF方案及DTC方案對患者卵巢功能的不同影響取決于多西他賽、替加氟的藥物作用和劑量，其具體機制有待于進一步的研究探討[10]。

綜上所述，乳腺癌常用的化學(xué)治療損傷患者的卵巢功能，導(dǎo)致患者月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)和不孕，對患者的生活質(zhì)量和身心產(chǎn)生很大的影響。因此對年輕的乳腺癌患者化療前應(yīng)注意評估化療可能對其生育功能產(chǎn)生的影響，盡量選擇對卵巢功能影響較小的藥物，并綜合考慮各種因素對患者卵巢功能的影響，最大限度的保護乳腺癌患者化療后的卵巢功能和生育能力。

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