4種腫瘤標志物在肺癌診斷中的成本-效果分析

馮香梅,王國慶,喬嶺梅，王 蓉,李 雪

（1.天津醫科大學醫學檢驗學院，天津300203；2.天津市口腔醫院檢驗科，天津300041；3.中國人民解放軍第二五四醫院，天津300142）

肺癌是目前全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤，并呈持續上升趨勢[1]。目前，肺癌的確診仍多依賴病理和細胞學檢查，需要活檢有創性獲取組織，且不易重復獲取，而依靠癥狀、體征、影像學診斷又有很大局限性。因此，利用腫瘤標志物協助肺癌的篩查和臨床診斷越來越受到人們的重視與認同。血清腫瘤標志物對肺癌的診斷雖有一定價值，但單項標志物對肺癌的診斷尚缺乏足夠的靈敏度和特異性，聯合檢測對肺癌的篩查和臨床診斷有一定價值。本文對血清神經特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）4項腫瘤標志物檢測后進行分析，探討其對肺癌輔助診斷的應用價值。我國醫療衛生資源有限，作為國家或社會，會更多的考慮多數人能受益的治療方案及醫療服務，最終提高衛生服務的公平性及可及性，本文同時對4項腫瘤標志物進行成本-效果分析探究最佳組合。

1 對象和方法

1.1 研究對象 肺癌組：隨機抽取2008年3月-12月天津市某三甲醫院住院的肺癌患者共132例，其中男 88例，女 44例，年齡（54.6±24.1）歲，所有病例均經臨床、組織病理學、影像等診斷確診。根據WHO1999年肺癌組織學分類法，分為非小細胞肺癌124例（腺癌68例，鱗癌56例），小細胞肺癌8例。按照TNM分期其中I/Ⅱ期76例，Ⅲ/Ⅳ期56例。遠處轉移68例，非遠處轉移64例。標本采集時，均未進行（手術、放療、化療）腫瘤治療。對照組：共 140例，男性 76例，女性 64例，年齡（53.5±25.8）歲，包括肺炎14例、胸腔積液12例、支氣管擴張4例、肺結核16例、肺膿腫2例，健康體檢者共92例。

1.2 標本采集與檢測 患者晨起空腹靜脈采血3mL，離心后分離血清，－20℃冰凍保存待檢，批量測定。SCC檢測采用美國Abbott公司生產的ARCHITECT i2000SR化學發光分析儀，試劑為雅培公司配套產品。NSE、CEA、CYFRA21-1 檢測使用羅氏 Elecsys 2010全自動電化學發光分析儀，試劑由羅氏公司提供。

1.3 結果判定標準 4項血清腫瘤標記物陽性界定值：NSE>15.2 ng/mL，CEA>5.0 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，SCC>1.5 ng/mL。腫瘤標記物聯合檢測時其中一項指標超過臨界值即為陽性。

1.4 經濟學評價指標 評價132例患者接受不同腫瘤標志物組合檢測的效果與費用。效果的確定：使用靈敏度代替。成本的確定：成本是指人們所關注的某一特定方案所消耗的資源價值，用貨幣單位表示，包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究統計的各檢測方案的費用除直接成本外，其余均一致，故只計算各檢測方案的直接成本。為保證分析結果具有參考意義，所有費用均按天津市三級甲等醫院收費標準計算。使用成本效果比率法[2]進行經濟學評價。△C/△E=（Cn-C1）/（En-E1），表示每增加1%的靈敏度所追加的成本。

1.5 統計處理 采用SPSS15.0統計軟件，計量資料分析結果以±s表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 腫瘤標志物單項檢測與聯合檢測的靈敏度與特異性分析 肺癌組與對照組年齡經t檢驗，P>0.05，差異無統計學意義。從表1可見，單項腫瘤標志物在肺癌診斷中靈敏度NSE>CEA>CYFRA21-1>SCC。聯合檢測可以提高診斷試驗的靈敏度，其中在肺癌診斷中NSE、CEA、CYFRA21-1組合靈敏度最高（75.76%），特異性也較好（88.57%），約登指數為0.64。

2.2 檢測成本 SCC檢測費用為77元，NSE、CEA、CYFRA21-1檢測費用均為100元。

2.3 成本-效果分析 本研究中選取靈敏度大于50%的組合進行成本-效果分析。以成本最低的SCC、NSE組合作為參照，將其各種組合與之相比得到增量成本-效果比（△C/△E）。由表2可知，每增加1%的靈敏度所追加的成本以SCC、CEA組合最低，其靈敏度增加而成本不變。可見SCC、CEA組合為最佳組合方案。

表1 血清SCC、NSE、CEA、CYFRA21-1在肺癌診斷中的評價Tab 1 Value of combination of tumor markers on lung cancerdiagnosis

表2 4種腫瘤標志物不同組合的成本-效果分析Tab 2 Cost-effect analysis of combination of tumor markers

2.4 敏感度分析 假設檢測費用下降10%，進行敏感度分析。由表3可知，檢測費用下降10%時，效果相同所需成本仍以SCC、CEA組合最低，結果與上述成本-效果分析結果一致。

表3 4種腫瘤標志物不同組合的敏感度分析Tab 3 Sensitivity analysis of combination of tumor markers

3 討論

腫瘤標志物是細胞在癌變的發生、發展、浸潤及轉移過程中所分泌產生的一些活性物質，它們存在于癌組織及宿主的體液中，通過血液中腫瘤標志物的檢測可輔助惡性腫瘤的診斷。目前，在肺癌的輔助診斷中，血清NSE、CYFRA21-1、CEA及SCC是常用的標志物。

NSE是由2個γ亞單位組成的烯醇化酶的一種同工酶，存在于正常神經細胞、神經內分泌細胞中，小細胞肺癌是具有神經分泌性質的腫瘤，故NSE是其最敏感的標志物[3]。SCC是鱗狀上皮細胞產生的一種抗原，是多種鱗癌相對特異的標志物[4]。CYFRA21-1是細胞角蛋白（CK-19）的片段物質，從組織學角度看，CYFRA21-1與SCC對鱗癌的靈敏度較腺癌和小細胞癌顯著增高。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，研究表明在肺腺癌中也有顯著升高[5]。CEA有助于NSCLC的鑒別診斷，尤其是與細胞角蛋白19片段聯合檢測；CEA可提供NSCLC（尤其是肺腺癌）的預后信息，且對晚期肺癌的治療監測和檢測NSCLC的復發具有重要作用[6]。

單項腫瘤標志物檢測容易漏診，而聯合檢測靈敏度大幅度提高，可為臨床診斷和治療提供依據。聯合檢測靈敏度提高的同時特異性也會下降，因此應該尋找靈敏度和特異性均較高的組合。本研究中NSE、CEA、CYFRA21-1組合對于肺癌診斷的靈敏度最高（75.76%），特異性也較好（88.57%），約登指數也最高為0.64，因此對肺癌輔助診斷的價值也最大。

聯合檢測靈敏度大幅度提高，但檢測費用也較高。因此，李春海等[7]提出使用效果與費用分析評價腫瘤標志物的測定。本文使用成本-效果分析方法進行研究，結果表明：每增加1%靈敏度所需追加的成本以SCC、CEA組合最低，其靈敏度增加而成本不變。在使用成本-效果分析方法時，有很多變量是不確定的，如貼現率、成本、固定資產折舊等。其中任何一個變量的改變都會導致效果的改變，因此，必須做敏感度分析，以驗證不同假設或估算對分析結果的影響。隨著檢測技術、儀器的不斷進步，檢測費用會降低，所以假設檢測費用降低10%，進行敏感度分析。結果顯示，費用調整后，效果相同所需成本仍以SCC、CEA組合最低，而且其診斷靈敏度較高。可見SCC、CEA組合為最佳聯合方案，不但可以滿足提高腫瘤患者陽性檢出率的要求，其低廉的成本使其可以普遍用于高危人群篩查。我國是一個發展中國家，用最低的費用使患者獲得最有效的檢查結果，無疑是非常必要的。從廣譜腫瘤標志物中篩選肺癌適用的最佳腫瘤標志群，既可避免加重患者經濟負擔，又能提高診斷效率，這對患者和臨床醫生都是非常重要的。

［1］Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59（4）:225

［2］張均田，張慶柱.神經藥理學研究技術與方法[M].北京：人民衛生出版社，2005:3-4

［3］路寶士，康德元.血清CYFRA21-1、CEA、NSE聯檢對肺癌的診斷價值[J].放射免疫學雜志，2007，20（2）：182

［4］曾顯聲，周燕斌.肺癌血清腫瘤標志物的研究現狀[J].國際內科學雜志，2007，34（2）：73

［5］南巖東，田應選，楊拴盈，等.血清腫瘤標志物對肺癌診斷價值的比較研究[J].第四軍醫大學學報，2009，30（1）：2397

［6］Petra S,Rudolf H,Stefan H,et al.National academy of clinical biochemistry guidelines for the use of tumor markers in lung cancer[EB/OL].http://www.aacc.org/SiteCollectionDocuments/NACB/LMPG/tumor/chp3p_lung.pdf

［7］李春海.加強腫瘤生物學標志研究和評價[J].中華醫學檢驗雜志，2000，23（1）：6