不同廠家布洛芬緩釋膠囊體外釋放度比較

彭秋燕，許煜靜，許文婷，李翔宇，楊金榮

（天津醫科大學藥學院，天津市臨床藥物關鍵技術重點實驗室，天津300070）

布洛芬（ibuprofen）系非甾體類解熱消炎鎮痛藥，在臨床上廣為應用。1964年由美國Boots公司首先研制并于1969年在英國上市[1]。1991年，布洛芬緩釋膠囊（芬必得）在中國上市，其獨有的12 h緩釋技術，成功填補了我國在緩釋膠囊制作工藝上的空白。目前國內有多廠家生產布洛芬緩釋膠囊，質量各異。釋放度實驗是能在很大程度上體現生物利用度的一種常用方法。本實驗對國內9個不同廠家布洛芬緩釋膠囊的體外釋放度進行研究，并與芬必得緩釋膠囊進行了比較。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

1.1.1 儀器 安捷倫1200系列高效液相色譜儀，RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市鑫洲科技有限公司），萬分之一電子天平（賽多利斯科學儀器有限公司）。

1.1.2 試劑 布洛芬對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100179-201105）；布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司：批號10050632，以下簡稱芬必得；其余9個廠家的布洛芬緩釋膠囊分別以字母作代號：A廠：批號 091204；B廠：批號20110605；C 廠：批號 111108；D 廠：批號 111201；E 廠：批號20111009；F廠：批號20111104；G廠：批號20120307；H 廠：批號 1111104；I廠：批號10302003）；乙腈（J&K SCIENTIFIC TLD）和甲醇（天津基準化學試劑有限公司）均為色譜純；其余試劑均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件 色譜柱為Agilent XDB-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為乙腈-pH 值為2.5的醋酸鹽緩沖液（60:40）；流速為1 mL/min；檢測波長為263 nm；進樣量為20 μL；柱溫為35℃。

1.2.2 儲備液的配制 精密稱取布洛芬對照品150 mg，置50 mL容量瓶中，以甲醇溶解，并稀釋至刻度，混勻，即得布洛芬儲備液。

1.2.3 標準曲線的制備方法 精密量取布洛芬儲備液 0.10、0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20 mL，分別置10 mL量瓶中，加釋放介質稀釋至刻度，搖勻，分別于上述色譜條件下測定。

1.2.4 釋放度測定方法 取樣品6粒，按照《中華人民共和國藥典》2010年版釋放度測定法[2]，采用溶出度測定法第一法裝置，以經脫氣處理的磷酸鹽緩沖液（pH6.0±0.05）900 mL為釋放介質，轉籃轉速為30 r/min，溫度（37±0.5）℃，依法操作。分別在 1、2、3、4、5、7、10、12 h 時取樣 5 mL 濾過，并及時補充同溫度釋放介質5 mL，取續濾液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以外標法計算每粒膠囊在不同時間的累積釋放百分率。

1.2.5 結果判定方法

1.2.5.1 藥典標準：布洛芬緩釋膠囊在1、2、4 h與7 h時布洛芬的釋放量應分別為標示量的10%~35%、25%~55%、50%~80%和75%以上。

1.2.5.2 相似因子法：將各廠家溶出曲線與芬必得溶出曲線計算相似因子。相似因子的計算公式為式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為測試點數。若受試與參比制劑的溶出曲線間的f2值不小于50，則認為兩者相似[3-4]。

1.2.6 模型擬合與參數比較 將釋藥曲線進行釋藥模型擬合[5]，包括零級方程、一級方程、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程和威布爾方程[6-7]。對所得威布爾參數T50、Td分別與芬必得進行比較（t檢驗）[8]。

2 結果

2.1 布洛芬標準曲線的線性范圍 以布洛芬標準溶液濃度C為橫坐標、相應的峰面積A為縱坐標，求得pH6.0釋放介質中的布洛芬標準曲線方程為A=1.566 C+0.2619 ，（r=0.9999，n=3）。可見在 pH6.0磷酸鹽緩沖液介質中，布洛芬于30~360 μg/mL濃度范圍內，有良好的線性關系。

2.2 釋放度結果 芬必得及9個廠家的布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率數據見表1。

表1 芬必得及9個廠家布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率（%）（n=6，±s）Tab 1 Accumulate dissolution percent of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers in different time（%）（n=6，±s）

表1 芬必得及9個廠家布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率（%）（n=6，±s）Tab 1 Accumulate dissolution percent of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers in different time（%）（n=6，±s）

1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 7 h 10 h 12 h B 19.81±1.4835.95±2.1948.52±2.7259.01±2.7467.42±2.8579.16±2.8389.80±2.6893.94±2.56 A 11.43±0.8028.57±1.2743.52±1.9155.54±1.4365.47±0.5379.02±0.3591.64±0.7697.18±1.1318.71±0.8536.72±1.3051.29±1.8563.95±2.0173.61±1.6587.02±1.7595.09±1.5196.31±1.92 E 18.26±1.8733.97±1.5845.08±1.5454.74±1.7162.90±1.7875.17±1.2284.45±0.987.51±1.29 D 18.34±0.2635.89±0.8350.37±1.3062.44±1.5472.33±1.5383.57±1.2090.04±1.8491.48±2.03 C 18.73±0.4537.91±0.6054.30±1.1167.70±1.7478.41±1.9790.89±3.1095.93±3.9996.90±4.10 G 18.19±0.5736.92±0.7653.04±1.0067.04±1.2177.82±1.5493.19±1.7798.83±1.4999.36±1.48 F 10.10±0.8915.31±0.9820.44±1.4725.91±2.1832.70±3.8447.79±6.5967.71±7.3176.82±6.12 I 13.08±0.8527.44±2.8240.96±3.8253.03±3.5462.98±3.2777.68±2.5087.56±2.2589.81±2.48 H 19.02±0.9537.48±0.7451.63±1.1562.32±1.5470.62±1.8082.25±1.3391.92±1.6695.63±1.27布洛芬緩釋膠囊生產廠家時間 芬必得

2.3 結果判定

2.3.1 藥典標準 從表1中可看出只有F廠的產品在1、2、4 h與7 h時的釋放不符合要求，其余各廠家產品各釋放點數據均符合要求。

2.3.2 相似因子 將各廠家溶出曲線與芬必得溶出曲線計算相似因子，結果見表2。

表2 不同廠家布洛芬緩釋膠囊與芬必得釋放曲線的相似因子Tab 2 f2factor of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

從表2中可看出，只有F廠的產品與芬必得溶出曲線的相似因子小于50，與芬必得不相似，其余廠家產品與芬必得溶出曲線的相似因子均大于50，與芬必得相似，其中H廠的產品與芬必得相似因子最高，為79。

2.4 模型擬合與參數比較 根據上述釋放度測定的結果，對芬必得及9個廠家產品進行釋藥模型擬合，結果除F廠家外，其余廠家產品威布爾方程擬合的相關系數最高，均大于等于0.997，其次擬合相關系數較高的是一級方程。將各平均累積釋放百分率數據代入威布爾（weibull）概率分布函數表達式提取參數m（形態參數）、T50（釋放50%所需時間）、Td（釋放63.2%所需時間），結果見表3。對所得參數T50、Td分別與芬必得進行比較（t檢驗），結果見表4及表5。

表3 芬必得及9個廠家布洛芬緩釋膠囊的溶出參數（n=6，±s）Tab 3 Dissolutions degrees parameters of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers（n=6，±s）

表3 芬必得及9個廠家布洛芬緩釋膠囊的溶出參數（n=6，±s）Tab 3 Dissolutions degrees parameters of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers（n=6，±s）

布洛芬緩釋膠囊生產廠家B 3.12±0.244.47±0.361.02±0.03 A 3.63±0.054.82±0.041.30±0.02 E 3.49±0.165.09±0.190.97±0.03 D 2.30±0.084.21±0.141.08±0.03 C 2.67±0.093.57±0.171.26±0.06 G 2.69±0.083.56±0.121.31±0.04 F 7.96±1.5311.47±2.531.02±0.07 I 3.79±0.245.14±0.321.19±0.05 H 2.94±0.094.15±0.151.07±0.032.85±0.123.89±0.161.17±0.02 T50/h Td/h m參數 芬必得

表4 9個廠家的布洛芬緩釋膠囊T50與芬必得比較Tab 4 Comparison of T50of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

表5 9個廠家的布洛芬緩釋膠囊Td與芬必得比較Tab 5 Comparison of Tdof ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

從表中可見F廠的產品與芬必得T50、Td差異最大，H廠家的產品與芬必得T50、Td差異最小。

3 討論

本研究對不同廠家同一批號的樣品進行了釋放度的考察。廠家B和E在2 h、廠家F在2 h、4 h和7 h以及廠家I在2 h、4 h時產品的釋放百分率RSD值大于5%，均一性差，廠家E、F和I產品12 h時釋放百分率小于90%，釋放不完全，廠家F在2 h、4 h和7 h時產品的釋放百分率不符合藥典要求。從不同廠家溶出參數的方差分析結果可知，不同廠家產品與芬必得溶出參數T50、Td存在差異。

布洛芬緩釋膠囊釋放度的差異與布洛芬晶型、生產工藝及輔料種類和用量有關。布洛芬為難溶性藥物，不同晶型的制劑可能有不同的溶解度[9]，并影響其生物活性[10]。從相關文獻查閱發現布洛芬緩釋膠囊的制備工藝大致分以下3種：粉末層積法、流化床包衣法以及擠出滾圓法。其中F廠的產品從說明書中給出輔料推測其制備工藝為粉末層積法。粉末層積法要求原輔料混合均勻度好，混合輔料粒度至少小于100目，并且流動性好，否則易造成釋放均一性差[11]。擠出滾圓法原輔料要混合均勻，反之亦會引起釋放均一性差。而流化床包衣法則無均勻度及粒度問題，因而藥物釋放均一性好。因此，不同廠家產品質量差異較大，這些差異是否會引起體內生物利用度及臨床療效的不同，有待于進一步研究證實。由于緩釋微丸的釋放受原輔料及生產工藝中多種因素的影響，從本次實驗的9個廠家產品來看，各家產品在釋放速度、釋放均一性等方面均有一定差異，提示其質量優劣不一。因此臨床醫生選擇藥物時，必須從安全、經濟、有效綜合考慮。

［1］陳彪，王建華，李櫻，等.布洛芬緩釋制劑的研究概況[J].藥學實踐雜志，2006，24（2）：65

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.二部[S].北京：化學工業出版社，2010：附錄XD

［3］Shah V P,Tsong Y,Sathe P,et al.In vitro dissolution profile comparison-statistics and analysis of the similarity facter,f2[J].Pharmaceut Res,1998,15（6）:8891

［4］謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（4）：308

［5］王志強，吳繼禹，張秀華.用Excel軟件對溶出數據進行多種曲線擬合和處理[J].海峽藥學，2006，18（1）：47

［6］張莉，夏運岳.用電子表格Excel計算藥物溶出度Weibull分布參數[J].藥學進展，2002，26（1）：8

［7］劉瑞新，李學林，王青曉.威布爾溶出曲線的4種非線性擬合方法比較[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（15）：1315

［8］方積乾.衛生統計學[M].第6版.北京：人民衛生出版社，2008：105-105

［9］侯秀清，戚雪勇，王立軍.布洛芬3種晶型的制備及其溶解度測定[J].江蘇藥學與臨床研究，2003，11（6）：62

［10］王津，李柱來，陳莉敏.布洛芬緩釋微球的釋放性能及體內外相關性研究[J].中國藥業，2008，17（1）：6

［11］崔久峰.布洛芬緩釋微丸的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2005，06