胸腺肽α1 對80 歲以上全身炎癥反應綜合征患者免疫功能及病情的影響

吳寧 張興虎 齊玉琴 錢曉明

由于老年人免疫系統老化且伴有多器官功能的衰退，機體抗炎癥反應能力降低，在多種誘因激惹下，尤其是感染狀態下極易發生全身炎癥反應綜合征(SIRS)，并可進而發生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。MODS 是導致高齡重癥感染患者死亡的主要原因，因而控制SIRS，阻斷其進一步發展是預防和改善高齡重癥感染患者預后的關鍵。本研究通過早期應用胸腺肽α1 輔助治療SIRS，探討免疫調理治療在≥80 歲老年SIRS 患者中的價值。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇2003 年2 月至2012 年6 月收治的病人中因感染引發SIRS 的≥80 歲患者54 例，均為男性。年齡≥90 歲13 例，85 ～89 歲21 例，80 ～84 歲20例，平均(89.75 ±5.45)歲。所有患者均符合2001 年12 月美國胸科醫師學會(ACCP)和危重病學會(SCCM)等5 個協會對SIRS 進行的更為嚴格的界定。其標準為:已證實或懷疑感染，并出現以下臨床表現:(1)體溫＞38 ℃或＜36 ℃;(2)心率＞90 次/min;(3)呼吸＞20 次/min 或動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)＜4.27 kPa;(4)外周血白細胞計數＞12 ×109/L 或＜4 ×109/L 或未成熟中性粒細胞＞10%。具備上述4 種臨床表現中＞2 種者，即可診斷為SIRS。同時在診斷標準中還增加了寒顫、尿量減少、皮膚灌注降低、血小板計數減少、血糖增高以及無法解釋的精神狀態改變等癥狀和體征。MODS 診斷參考2003 年中國危重病急救醫學會議討論通過診斷標準［1］。

1.2 方法 54 例患者中肺部感染42 例，PICC 置管后導管敗血癥2 例，泌尿系感染2 例，膽道感染6 例，動脈栓塞足壞疽1 例，急性腸穿孔并腹膜炎1 例。隨機分為治療組和對照組，每組27 例，年齡和急性生理學及慢性健康狀況評分系統(APACHEⅡ)評分均無顯著差異(P ＞0.05)，具有可比性。2 組患者同時進行原發病治療、抗感染、器官功能維護、營養支持。治療組使用胸腺肽α1 (成都地奧九泓制藥，國藥準字H20020545)1.6 mg 皮下注射，第1 周隔日1 次，第2 ～4 周，每周2 次。持續4 ～6 周。

1.3 觀察指標 (1)細胞免疫指標:治療前和治療后

2、4 周的T 淋巴細胞亞群CD+3、CD+4、CD+8、CD+4/CD8和自然殺傷(NK)細胞百分率變化。(2)臨床效果:APACHEⅡ評分、抗菌藥物治療及機械通氣時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 15.0 進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后細胞免疫指標 經統計學分析，2組數據呈正態分布。2 組患者治療前T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8和NK 細胞百分率比較均無顯著差異。治療后，對照組較治療前無明顯變化。治療組在治療后2 周及4 周CD4+和CD4+/CD8+均較治療前有顯著增高(P ＜0.05)，并且和對照組比較也明顯增高，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 2 組治療前后T 淋巴細胞亞群、NK 細胞百分率變化比較(±s，n=27)

表1 2 組治療前后T 淋巴細胞亞群、NK 細胞百分率變化比較(±s，n=27)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別CD +3 (%)CD +4 (%)CD +8 (%)CD +4 /CD +8NK 細胞(%)治療組 治療前56.23 ±2.2825.23 ±4.6623.32 ±3.750.95 ±0.4220.45 ±3.18治療后2 周60.14 ±3.2832.23 ±5.28* #24.65 ±3.281.33 ±1.28* #21.55 ±2.28治療后4 周65.62 ±3.2839.92 ±3.28* #26.64 ±2.381.49 ±0.26* #22.15 ±2.18對照組 治療前55.63 ±2.1425.82 ±4.1623.72 ±2.850.98 ±0.5420.05 ±3.38治療后2 周56.12 ±3.4826.12 ±3.1223.95 ±2.221.03 ±0.6820.52 ±2.74治療后4 周57.65 ±1.2825.92 ±3.2824.04 ±1.680.98 ±0.66 21.05 ±2.18

2.2 2 組治療前后APACHEⅡ評分比較 2 組患者治療前APACHEⅡ評分無統計學差異，而治療后2 組APACHEⅡ評分均有降低，有統計學差異(P ＜0.05)，治療組降低更為明顯(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組治療前后APACHEⅡ評分比較(±s，分，n=27)

表2 2 組治療前后APACHEⅡ評分比較(±s，分，n=27)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別治療前治療后治療組19.42 ±3.7913.51 ±3.08*#對照組19.08 ±3.5715.74 ±3.64*

2.3 2 組抗菌藥物使用時間及機械通氣時間比較治療組抗菌藥物使用時間及機械時間均短于對照組，差異均有統計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 2 組抗菌藥物使用時間及機械通氣時間比較(xˉ±s，d，n=27)

3 討論

SIRS 是人們在對MODS 發生機制認識的基礎上提出的概念。當機體受到嚴重打擊時，復雜的防衛對抗立即啟動，引起免役系統的應激反應，包括多種炎性介質的大量釋放，這種由機體多個系統共同參與的防衛反應稱為SIRS。是一種失控的全身炎癥反應。機體遭受的打擊因素種類很多，可概括為感染性和非感染性2 類。它的病理生理涉及體內多個器官和組織［2］。SIRS 的發展階段包括:局部反應期，全身炎癥反應始動期，嚴重全身反應期，過度免疫抑制期。在免疫抑制期，促炎介質/抗炎介質平衡失調，導致免疫抑制狀態，其特點是白介素-4(IL-4)、IL-10、IL-11、IL-13、轉化生長因子-α(TGF-α)、IL-1rα、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)等抗炎介質釋放過多，單核-巨噬細胞活性下降，抗原呈遞功能減弱，人類白細胞DR 抗原(HLADR)表達降低，T 細胞反應低下，免疫功能受到廣泛抑制，造成“免疫麻痹”，致炎損傷加劇，使感染擴散。免疫功能紊亂期;即SIRS/CARS(代償性抗炎反應綜合征，compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)平衡時表現為生理性炎癥反應，機體趨于痊愈。SIRS/CARS 失衡時表現為2 種極端:一是大量炎癥介質釋放產生“瀑布效應”，而內源性抗炎介質不足以抵消其作用，結果導致SIRS;另一極端是內源性抗炎介質的釋放，導致CARS。SIRS/CARS 失衡的后果是炎癥反應失控，使其由防御性作用轉變為自身損害性作用，不但損傷局部組織細胞，同時累及重要器官，最終導致MODS。但在臨床上卻缺乏嚴格區分各個階段的客觀指標。MODS 一旦發生，病死率很高，因此應該針對SIRS 的始動環節，進行預防。老年人，基礎疾病多，呼吸道廓清能力下降，吞咽功能差，易誤吸，營養狀況不佳，加上免疫功能下降等因素使肺部感染的患病率明顯高于其他年齡組。而肺部感染是引發老年患者發生SIRS 的重要誘因，也是機體多器官功能障礙綜合征的啟動和先導［3］。我們體會:對老年SIRS 患者應:(1)積極有效地控制感染，早期合理使用抗生素［4］，參考痰細菌培養及藥物敏感試驗，注意老年人易發生真菌感染，合理選擇有效抗菌藥物。對肺部感染致急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)病人盡早進行呼吸支持的階梯化管理及機械通氣。(2)胃腸功能障礙是老年SIRS 患者常見且致命的合并癥，老年人由于其生理功能退化，免疫功能低下等原因，發生SIRS 時胃腸功能障礙發生早，因此，維持正常的胃腸功能是成功救治老年SIRS 患者的關鍵環節之一［6-8］，要盡可能早期采用腸內營養。(3)阻斷炎癥瀑布反應，近年來，阻斷瀑布式炎癥反應重點放在抑制一些重要的炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1，但臨床效果并不理想。近年來，我們在常規治療的基礎上，早期、高頻率使用胸腺肽α1，刺激特異性細胞免疫功能，期望改善患者的預后。

胸腺肽α1 是生物反應調節物質，具有多重免疫調理作用。可調節淋巴細胞發育和分化，促進淋巴細胞分化成熟，刺激T 細胞增殖，激活CD3+、CD4+和NK細胞產生，調節CD4+、CD8+比值，提高機體免疫功能，并可促進致敏淋巴細胞分泌更多IL-2、IL-3 及干擾素-γ(IFN-γ)等，促進NK 細胞成熟，增強NK 細胞的細胞殺傷作用［9］。T 細胞亞群是免疫系統內功能最重要的細胞群。T 細胞的免疫調節作用由CD4+細胞和CD8+細胞完成，CD4+細胞協調B 細胞分化產生抗體，CD8+細胞抑制抗體的合成、分泌及T 細胞的增殖，兩者的協調維持著機體的正常免疫應答。NK 細胞則具有無需致敏可直接殺傷病毒感染細胞、富含免疫球蛋白碎片受體使其具有免疫監視功能，可預防感染的發生。本研究中，胸腺肽α1 治療前2 組患者CD4+、NK 細胞和CD4+/CD8+均低于正常。治療后對照組無顯著變化，治療組CD4+、細胞和CD4+/CD8+較治療前明顯增高，同對照組相比有明顯差異，提示胸腺肽a1 可調節SIRS患者T 淋巴細胞亞群。有研究表明胸腺肽α1 能降低促炎因子(TNF-α、IL-6)水平，提高抗炎因子(IL-2、IL-10)水平，使炎癥介質和抗炎介質的失衡得以改善［10-11］。APACHEⅡ評分反映了疾病的嚴重程度，是監測危重病患者病情變化及評估預后的重要指標。本研究中治療后2 組患者的APACHEⅡ評分均有降低，但治療組降低更為明顯，與對照組比較有顯著差異。治療組抗菌藥物使用時間及機械通氣時間與對照組比較均有縮短，統計學差異顯著。本研究表明，≥80 歲的老年SIRS 患者早期高頻率使用胸腺肽α1 可以提高免疫力，減輕炎癥反應，改善SIRS 患者的病情，縮短抗菌藥物使用時間及機械通氣時間。但考慮到影響此類患者病死率的原因較為復雜，免疫調理策略只是其中之一，不足以影響其病死率，且此研究樣本數小，不能反映出此類患者的病死率變化，所以尚待進一步研究。

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