Fischer法合成2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚工藝的改進

馬 強，崔 濤，滕大為

（青島科技大學化工學院，山東 青島266042）

吲哚化合物是高效低毒的抗腫瘤［1］、治療中樞神經系統疾病［2］的藥物，主要用于治療晚期非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和卵巢癌［3］、先天遺傳疾病、新陳代謝障礙［4］等，此外，吲哚化合物還是合成抗炎鎮痛［5］、抗心律失常［6］、抗偏頭疼［7］、治療阿茲海默癥［8］等藥物的中間體，2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚就是其中重要的一類。國外對2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的研究異常活躍，開發了一系 列 品 種［9－13］，國 內 對 其 合 成 的 報 道 不 多［14，15］。2－芐基－2，3，4，5－四氫－1 H－吡啶并［4，3－b］吲哚的合成主要采用Fischer法，主要有3種：方法一，由苯肼和1－芐基－4－哌啶酮首先在酸性條件下合成苯腙化合物，分離出苯腙化合物后，再經酸催化重排得到。該法收率很低，約為15%～24%；方法二，以苯肼的鹽酸鹽和1－芐基－4－哌啶酮為原料，加入有機堿合成苯腙，分離出苯腙化合物后，再加入85%磷酸環化得到。該反應過程在水溶劑中進行，反應液分為兩相且生成的苯腙難以分離，收率僅為35%；方法三，將苯肼和1－芐基－4－哌啶酮溶于甲醇中，加入冰乙酸，在油浴下回流1h，冷卻，得到苯腙化合物；向苯腙化合物中加入甲酸，氮氣保護，在油浴下回流2h；冷卻后用碳酸氫鈉調節pH值為7～8，經乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥，得到粗產品，再經硅膠柱、結晶得到純的吲哚化合物。該合成路線如圖1所示：

圖1 目標化合物的合成路線Fig．1 Synthetic route of the target compound

方法三與其它兩種方法相比，工藝相對合理，收率有所提高，可達40%～51%，但產物的收率和純度仍不夠理想，后處理困難，難以實現工業化。……