白細胞介素22在結核性胸膜炎與惡性胸腔積液中生物學特性的研究進展

原艷明 王仲元 程小星

現前，結核仍舊是世界性的健康問題，每年有約新發患者例800多萬，并可導致超過145萬例患者死亡［1］。結核性胸膜炎是臨床常見的一種結核病類型，近年來患病率呈明顯上升趨勢，國內報道結核性胸膜炎患者占內科住院患者的3．5%。導致胸腔積液的另一常見病因是惡性腫瘤。惡性胸腔積液是晚期癌癥患者常見的、消耗性的并發癥，惡性胸腔積液的出現提示了癌細胞的全身擴散和患者預期壽命將縮短、生存質量將會明顯下降。兩者的鑒別診斷一般需要特異性細菌的檢出或組織病理學陽性報告，如胸膜特征性病理改變。由于胸腔積液中含菌率低，涂片檢測抗酸桿菌陽性率不足5%，結核分枝桿菌培養的診斷敏感度也只有58%。而組織病理學檢測一方面造成患者的創傷，另一方面很難獲取到合格的標本，且多數結果為非特異性表現，因此胸腔積液的早期確診難度較大。

兩種胸腔積液的產生機制有所差別，但主要都是由于結核分枝桿菌或腫瘤細胞在高度致敏的胸膜腔內造成胸膜毛細血管通透性改變，導致胸腔積液大量增加；同時結核性肉芽腫、腫大的淋巴結或腫瘤壓迫胸膜淋巴管網或病理性阻塞淋巴管，導致淋巴液循環受阻，壁層胸膜淋巴管排出胸腔積液量降低，造成胸腔積液積聚。胸腔積液中淋巴細胞含量隨之增加，尤其是CD4＋T淋巴細胞數量逐漸增多。了解CD4＋T淋巴細胞及其產生的細胞因子在胸腔積液中的免疫調控機制對臨床意義重大，白細胞介素22（interleukin 22，IL－22）便是近來被廣泛研究的細胞因子之一。

IL－22屬于IL－10細胞因子家族，在天然免疫細胞和獲得性免疫細胞中均有表達。IL－22在銀屑病、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）等自身免疫性疾病中發揮重要調節作用；當機體受到感染時，IL－22也可參與皮膚、黏膜的固有防御。結核性胸腔積液和惡性胸腔積液中存在顯著升高的IL－22。下面就IL－22在上述疾病中生物學特性的研究進展做一綜述。

IL－22的蛋白結構、基因和生物學活性

IL－22最初由 Dumoutier等［2］通過IL－9刺激1株 T 淋巴瘤細胞系而被發現，其分子是由179個氨基酸構成的α－螺旋，其中前33個氨基酸被認為起信號肽作用；IL－22N－末端氨基酸分析結果表明，成熟IL－22蛋白序列起始于第34個氨基酸，所以成熟IL－22蛋白分子是由145個氨基酸組成［3］。人IL－22的基因定位于染色體12q15，是一個單拷貝基因，長度約為6kb。基因組結構由6個外顯子和5個內含子構成，包含一個短的位于TATA盒下游第24個核苷酸處起始的、由22個核苷酸組成的非編碼外顯子。

IL－22由位于細胞表面的IL－22R1和IL－10R2組成的異二聚體受體復合物識別［2，4］。IL－22R1主要在皮膚、腎臟、呼吸道、胃腸道的上皮細胞表達，IL－22和IL－22R1在保證細胞內信號傳導的精確性中發揮關鍵作用，這對于平衡殺傷病原體和宿主損傷之間的關系至關重要［5］。幾乎所有的細胞類型都表達IL－10R2，相對于IL－22R1與IL－22的緊密結合，IL－10R2的親和力較弱，提示其可能作為“傳感器”發揮作用［5］。

IL－22－IL－22R1－IL－10R2復 合 物 通 過 激 活 細 胞 內 激 酶（JAK1、Tyk2和 MAP激酶）和STAT信號通道發揮效應［5］。除胰腺外，人類皮膚是所有組織中發現表達IL－22R1最多的部位，因此在皮膚慢性炎癥中，IL－22發揮了重要作用。銀屑病是現今研究IL－22功能最透徹的疾病模型。銀屑病患者皮損區分離出的T細胞比外周血來源的T細胞產生更高水平的IL－22。IL－22可誘導角質細胞β－抗菌肽2、3和S100A7、S100A8、S100A9及多種與皮膚修復重建有關的蛋白酶，包括基質金屬蛋白酶 MMP1、MMP3的生成，促進角質形成細胞的固有免疫應答水平。同時，IL－22也可抑制角質形成細胞的分化并增強其遷移能力［6］。

除皮膚以外，研究發現在腸、肝和肺等器官中IL－22同樣發揮了重要作用。在潰瘍性結腸炎的黏膜表皮細胞中IL－22的功能性受體與再生基因蛋白（REG1α）的表達量增強，REG1α的水平與IL－22mRNA表達量關系密切，且REG1α的作用與IL－22R1十分相似，IL－22可刺激結腸上皮細胞產生一些免疫調節分子（IL－10、STAT3）、抗菌肽（β－防御素、鈣粒蛋白）、黏蛋白（黏蛋白1、3、10、13），并通過誘導多個腸上皮細胞系的增殖和遷移來促進黏膜創口愈合。在IBD中，Toll樣受體刺激結腸CD11c＋細胞分泌的IL－22可活化STAT3通路調節體內免疫平衡，進而促進黏膜創口愈合，但IL－22在IBD 后期具有病理損傷作用［7－8］。

IL－22可以通過增加肝細胞的增殖促進肝細胞再生，以及通過減少膠原在肺部的沉積抑制肺纖維化進展，并通過增強表皮細胞抗性來保護細胞免受拉伸和肺的氣壓傷。當機體感染病毒或細菌等病原體后，Th22細胞能夠激活其他免疫細胞，幫助機體控制炎癥對抗感染［6］。IL－22同樣可在效應細胞中發揮促進增生和抗凋亡的作用，對于組織完整性的保持發揮了重要的作用［9］。

IL－22的來源

最初源自小鼠的研究發現T輔助細胞（T－helper cell）22（Th22）由產生IL－17的 Th17細胞表達［10］。隨后實驗證實僅有不足25%的Th17細胞產生IL－22［11］，并發現包括天然免疫細胞和獲得性免疫細胞在內的許多不同類型的淋巴細胞均可表達IL－22。其中由Th22細胞產生的IL－22約占總量的37%～63%，由Th17細胞產生的約占10%～18%，平均由Th1細胞產生的約占35%［12］。γδT（T細胞受體的一種）細胞、NK細胞、淋巴組織誘導細胞也有少量表達。IL－22表達的調節機制在不同細胞亞群中有相同之處，如相似的激活受體和轉錄因子，但又有所差別。

一、Th22細胞

人類特異的一種表達IL－22的CD4＋T細胞亞群，被命名為Th22細胞。Th22細胞代表了一種穩定的T細胞亞群，即使在誘導分化Th1、Th2、Th17的極化環境中培養，Th22細胞亞群仍舊穩定表達IL－22，而不會表達其他Th亞群相關的細胞因子，如：IL－17A或者Th1和Th17相關的轉錄因子：T－bet或者維甲酸相關核孤兒受體γt（retinoid－related orphan nuclear receptorγt，ROR－γt）［13］。如 同 在 鼠 類Th17細胞中所觀察到的，芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是IL－22表達的重要轉錄因子［14］。促炎細胞因子IL－6和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）可促進 Th22細胞的分化。此外有報道稱活化的維生素D可加強IL－22的表達。除IL－22外，Th22細胞還可以分泌IL－10、IFN－γ和 TNF－α等細胞因子，及少量的成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGF）。FGF1是一種強效絲裂原，其靶細胞包括內皮細胞在內的多種細胞，FGF5則可以通過產生二乙基溴乙酰胺修復表皮損傷，并可抑制毛發生長，這些因子可在炎癥發生的各階段對血管再生和創傷修復發揮作用［11］。

二、Th17細胞

Th17細胞是由Th0細胞在IL－6和IL－23的刺激下分化而成的一類 Th細胞，特征性的產生IL－17A、IL－17F、IL－21和IL－22等細胞因子。Th17細胞表達IL－17主要受TGF－β、IL－6和IL－23等細胞因子調控。IL－23不能介導原初CD4＋T細胞產生IL－17，卻能單獨作用促進許多不同類型免疫細胞產生IL－22，而TGF－β對IL－22的表達起抑制作用［14－17］。Th17細胞及其效應因子可介導宿主針對多種感染的防御機制，尤其是對細胞外寄生菌的感染，并且參與許多自身免疫性疾病的發病過程。

三、自然殺傷細胞（NK細胞）

NK－22細胞是美國華盛頓大學醫學院的Cella等［18］在IBD患者中發現的一種新型NK細胞，它是NKP44＋NK細胞一個亞型，同時表達趨化因子（C－C基元）受體6［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR6］。NK－22細胞能分泌多種細胞因子，如IL－22、IL－26、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）等。NK細胞分泌IL－22的量可因IL－23和IL－15的刺激而顯著提升，IL－15單獨作用即可顯著增強NK細胞產生IL－22的能力，而IL－23需要抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）協助來誘導IL－22的產生［19］。NK細胞分泌的IL－22可作用于結腸上皮成纖維細胞，促進上皮細胞的增生及分泌IL－10，起到限制炎癥和保護黏膜的作用。

四、其他細胞

γδT細胞擁有天然免疫和獲得性免疫的屬性，是感染和自身免疫性疾病期間IL－17A和IL－22的重要來源。由于細胞表達IL－23R，因此可在未暴露于外源性抗原的情況下，迅速對IL－23的刺激產生反應，表達IL－17A和IL－22［20］。產生IL－22的γδT細胞抑制肺纖維化進展，在肺部免疫反應中尤其重要［21］。γδT 細胞表達IL－22同樣高度依賴 AHR 的存在［22］。

淋巴組織可誘導細胞（lymphoid tissue inducer cells，LTi細胞）最初在小鼠胚胎組織中發現，隨后在小腸和脾臟等淋巴組織中也被證實存在［23］。IL－23激活LTi細胞后可表達低水平IL－22及IL－17A，不表達IFN－γ、穿孔素或者粒酶［24］。

產生IL－22的細胞在胸腔積液患者體內的分布及來源

通過對CD45RA、趨化因子（C－C基元）受體7［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR7］和 CD27表達的檢測可將細胞分為效應細胞和中央記憶細胞亞群。如果接觸過抗原的CD45RA－T細胞表達CCR7則可歸巢至淋巴結，此類T細胞為中央記憶細胞；缺乏CCR7的表達則使細胞易遷移至感染部位，是為典型的效應細胞。聯合表達CCR7和CD27的T細胞群的分化能力減弱。

研究發現產生IL－22的CD4＋T細胞大多顯示中央記憶細胞表型CD45RA－CCR7＋CD27＋／－［11］，而外周血中產生IL－22的細胞則表達相對較低的CCR7［25］。這一特點說明產生IL－22的細胞具有壽命長，在繼發免疫反應時可以在淋巴結內穩定大量增殖的特點，并可募集外周血中的同類細胞遷移至病灶，在局部穩定的發揮作用。這與Annunziato等［26］的研究結果相符合，該研究中使用共聚焦顯微鏡成像和免疫組化方法在感染結核分枝桿菌的獼猴肺組織和肉芽組織切片中檢測到大量產生IL－22的T細胞。一項對PPD和BCG特異的IL－17和IL－22的CD4＋T細胞在健康人群與肺結核患者外周血中的數量比較研究發現，受結核分枝桿菌感染的炎癥環境中上皮細胞表達巨噬細胞炎性蛋白－3α（macrophage inflammatory protein－3α，MIP－3α）的趨化作用，外周血中對PPD和BCG特異的產生IL－17和IL－22的CD4＋T細胞遷移至感染部位，其數量顯著低于健康人群［9］。

結核性胸腔積液和惡性胸腔積液中Th22細胞數量均顯著增加［25，27］，且高于外周血水平。這些細胞亞群是如何產生的，以及其調節機制尚不明確，可能主要有以下兩種來源：一部分是由于胸腔積液中存在顯著升高的促炎細胞因子IL－1β、IL－6和TNF－α，這些因子可促進胸膜腔中原初 CD4＋T細胞向Th22細胞分化，其中IL－6作用最強，而IL－6與TNF－α聯合或IL－1β與IL－6、TNF－α的組合可比上述細胞因子單獨作用更為有力的促進原初CD4＋T細胞的分化［28－29］；另一部分來源于外周血，胸膜間皮細胞（pleural mesothelial cells，PMCs）可表達高水平的趨化因子（C－C基元）配體20［chemokine （C－C motif）ligand 20，CCL20］、CCL22 和CCL27，與Th22細胞表達的CCR6、CCR4、CCR10配對，趨化外周血CD4＋T細胞募集于胸膜腔（這種趨化作用可被抗－CCL20、抗－CCL22和抗－CCL27部分阻斷［29－30］）。在結核性胸膜炎患者中，PMCs還可通過呈遞結核分枝桿菌特異性抗原刺激CD4＋T細胞增殖及Th22細胞分化。

江靜［31］證實結核性和細菌性胸腔積液的IL－22濃度明顯高于其相應血清，且不同病因所致胸腔積液的組間比較顯示結核性和細菌性胸腔積液的IL－22濃度明顯高于惡性胸腔積液和漏出液（P＜0．05）。這一結果提示IL－22與胸膜炎癥尤其是感染性胸膜炎發生有關，但其確切發病機制仍有待進一步研究。

IL－22的作用

IL－22的作用難以一言概述，通常被描述為介導表皮固有免疫反應。其作用可以是對機體有益的，例如在革蘭陰性菌肺炎中發現IL－22可以介導肺上皮細胞產生抗微生物肽，發揮防護作用［32］，在肝炎病毒引起的肝損害中IL－22可阻止肝細胞的凋亡［33］；IL－22也可以發揮促炎作用對機體造成不利影響，例如：協同IL－17加強人類支氣管上皮細胞和結腸肌成纖維細胞中促炎細胞因子的作用［32，34］。研究顯示，IL－22發揮病理、炎癥抑或是保護作用，取決于環境和宿主狀況［35］。

一、IL－22在結核性胸膜炎中的作用

以結核分枝桿菌為靶向的T輔助細胞是決定結核預后的關鍵因素，雖然活躍的Th1細胞活動是結核病的炎癥反應特點，但僅有這種免疫是遠遠不夠的［36］。Qiao等［37］使用早期分泌抗原－6（early secreted antigenic target－6，ESAT－6）和培養基濾過蛋白－10（culture filtrate protein－10，CFP－10）與結核性胸膜炎患者胸腔積液單個核細胞（pleural fluid mononuclear cells，PFMC）共同孵育，通過對PFMC培養上清液中IL－22mRNA水平及IL－22濃度的檢測，發現兩者均顯著高于單獨孵育PFMC組，同時升高的還有IFN－γ和IL－17，證實在結核分枝桿菌感染的病灶局部存在大量的Th1、Th22和Th17細胞。

但這些研究都未能解釋IL－22在宿主防御結核分枝桿菌感染的機制中的角色。一項或許較好地描述了IL－22功能的是其作為角質化細胞遷移、表皮分化和治愈的調節劑發揮作用。結核分枝桿菌致病的關鍵是對細胞外基質的破壞，這一過程至少部分由基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotei－nases，MMPs）造成。MMPs也可通過增加血管滲透性，促進胸腔積液形成［38］。將人類上皮下肌成纖維細胞和IL－22共同孵化，MMPs的mRNA的表達增加。因此推測在結核病灶中增加的IL－22或許介入到恢復和（或）再生反應中。結核性心包炎患者心包積液中IL－22的含量與心包積液MMP－9和血中 MMP－9含量的相關性支持了這一設想［26］。

結核分枝桿菌的一個重要特點是可以在單核吞噬細胞中生存并且繁殖。TNF－α和IFN－γ在小鼠巨噬細胞中可限制結核分枝桿菌的繁殖，但這些細胞因子對人類巨噬細胞中的結核分枝桿菌生長產生的效應不一，有些研究顯示了TNF－α和IFN－γ甚至加強了細菌的復制。Dhiman等［19］發現在結核分枝桿菌感染的單核細胞來源的巨噬細胞中，NK細胞產生的溶解因子減少了細菌的生長，并且部分是通過IL－22介導的。進一步研究發現與結核分枝桿菌共同培養的巨噬細胞可上調IL－22R1的表達，并且通過這一受體促進了溶酶體傳送結核分枝桿菌，加強了吞噬溶酶體的溶解作用。

IL－22在結核分枝桿菌感染中發揮促炎、病理或者保護作用，同樣取決于菌量和宿主情況。羥甲基丁烯基－4－磷酸［（E）－4－hydroxy－3－methyl－but－2－enyl pyrophosphate，HMBPP］－活化的 Vγ2Vδ2T效應細胞可能在平衡IL－22介導的炎癥和抗微生物反應中扮演了調節角色［35］，在結核分枝桿菌感染為低菌量的患者體內，產生IL－22的CD4＋T細胞的激活和擴增將會是低且受限的，低量或者中等水平的IL－22將通過促進肺上皮細胞產生抗微生物肽來促進潛在的固有免疫；在結核分枝桿菌感染為高菌量的患者體內，IL－22過量產生，將造成嚴重損傷；此時患者體內高水平HMBPP驅動Vγ2Vδ2T細胞產生的活性產物，將潛在下調從頭合成IL－22產量，并且抵抗產生IL－22的T細胞介導的炎癥。HMBPP－活化的Vγ2Vδ2T細胞合成IFN－γ上調恰好與IL－22從頭合成下降同步，而且IFN－γ中和抗體可以逆轉HMBPP對T細胞合成IL－22的負調節作用，這表明HMBPP下調IL－22合成是通過Vγ2Vδ2T驅動的IFN－γ效應網絡實現的。基于這一觀點，使用HMBPP治療調節Vγ2Vδ2T效應細胞或許會給結核病提供新的治療手段。

二、IL－22在惡性胸腔積液中的作用

研究發現原發腫瘤組織、惡性胸腔積液和非小細胞肺癌患者的血漿中存在高濃度的IL－22，由于IL－22可激活腫瘤細胞生長、細胞增殖和細胞周期控制的信號通道［39－42］，因此過度表達的IL－22可能與肺癌的發生、發展有關。但Th細胞如何調節惡性胸腔積液，尤其是疾病進展的機制遠未明確。Ye等［27］首次觀察到來自惡性胸腔積液PMCs培養上清中的IL－22可以強烈、持久的促進A549腫瘤細胞的增殖，這種作用可被IFN－γ顯著抑制。Zhang等［43］的研究或許可以解釋這種作用的機制，即IL－22可通過活化STAT－3和下游抗凋亡蛋白以及ERK 1／2的失活來阻止肺癌細胞凋亡。PMCs培養上清中的IL－22同樣可以強烈促進A549細胞的遷移活動，說明IL－22參與了腫瘤細胞遷移至患者胸膜腔的過程。除局部遷移，惡性胸膜轉移的另一重要進程是腫瘤細胞黏附至PMCs。據報道細胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、血管間黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1）可介導腹部惡性腫瘤細胞黏附于間皮細胞［44－45］。Ye等［28］觀察到在惡性胸腔積液中IL－22和IFN－γ也可通過上調腫瘤細胞和胸膜間皮細胞的ICAM－1、VCAM－1和淋巴細胞功能相關抗原－1（lymphocyte function－associated antigen－1，LFA－1）等黏附分子的表達，提高腫瘤細胞對PMCs的黏附能力。這些機制可能為臨床發展針對惡性胸腔積液的免疫輔助療法提供依據。

結 語

IL－22的發現及產生IL－22細胞的定義豐富了細胞免疫和細胞因子作用的內容。許多證據表明IL－22發揮病理、炎癥或是保護作用，取決于所處的宿主環境，提示了產生IL－22細胞具有較強的可塑性。但如何發展，調節機制尚未闡明。結核與腫瘤都是當今威脅人類健康的重要疾病，目前關于IL－22在結核免疫和病理形成及與腫瘤的關系方面了解甚少，研究IL－22在兩者中的作用與區別，將會為免疫診斷與治療開辟新的途徑。

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