從克唑替尼的研發(fā)經(jīng)歷看轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念在臨床腫瘤學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

段衛(wèi)明 陳 凱 陶 敏

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤學(xué)教研室 215006

在美國(guó)，癌癥是僅次于心臟病的第二號(hào)殺手，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì), 2012年將有近164萬(wàn)人被診斷患有癌癥，超過(guò)57萬(wàn)將死于癌癥[1]。而2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的一項(xiàng)研究預(yù)測(cè)，到2020年，美國(guó)將增加55%的腫瘤治療需求，但同期可以診治患者的醫(yī)生人數(shù)只增加了14%，換算下來(lái)，美國(guó)屆時(shí)將缺口高達(dá)4080名腫瘤醫(yī)生。近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，環(huán)境污染的加重以及人們生活方式的改變，我國(guó)的腫瘤防治形勢(shì)也不容樂(lè)觀，為適應(yīng)形勢(shì)發(fā)展，國(guó)家需要培養(yǎng)更多合格的腫瘤專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。然而目前我國(guó)大多數(shù)醫(yī)學(xué)院校的教學(xué)安排中均未設(shè)立臨床腫瘤學(xué)的獨(dú)立課程，醫(yī)學(xué)生的腫瘤知識(shí)主要來(lái)源于內(nèi)、外、婦、兒等臨床學(xué)科以及一些基礎(chǔ)學(xué)科的課程教育，由于前期基礎(chǔ)教育與后期臨床教育脫節(jié)嚴(yán)重，所以學(xué)生難以全面和系統(tǒng)掌握相關(guān)腫瘤學(xué)授課內(nèi)容。最近幾年，我們腫瘤學(xué)教研室嘗試將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念引入臨床腫瘤學(xué)的教學(xué)實(shí)踐，取得了一些成效，現(xiàn)匯報(bào)如下，供同行參考。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(Translational Medicine)或者稱(chēng)為轉(zhuǎn)化研究(Translational Research)，是近10多年來(lái)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域提出的新概念。2003年來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院)的科學(xué)家在《Science》雜志上首先全面闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是指一類(lèi)醫(yī)學(xué)研究，能夠很好地將基礎(chǔ)研究與解決患者實(shí)際問(wèn)題結(jié)合起來(lái)，將基礎(chǔ)研究的成果“轉(zhuǎn)化”為實(shí)際患者的疾病預(yù)防、診斷和治療及預(yù)后評(píng)估。其基本特征是多學(xué)科交叉合作，針對(duì)臨床提出的問(wèn)題，深入開(kāi)展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用，通常稱(chēng)之為“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁（bench to bedside）”，又從臨床應(yīng)用中提出新的問(wèn)題回到實(shí)驗(yàn)室(bedside to bench)，為實(shí)驗(yàn)室研究提出新的研究線索。藥物研究也同樣是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要內(nèi)容，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果成為新藥研發(fā)的引擎[2]。

目前肺癌仍然是全球范圍內(nèi)死亡率最高的癌癥。其中，非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的85%。這種癌癥治療困難，轉(zhuǎn)移的肺癌尤其預(yù)后極差。大約有75%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)為轉(zhuǎn)移性或晚期，其5年生存率僅為6%。研究顯示5%左右的NSCLC存在間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因異常（ALK陽(yáng)性）。2007年，研究者在小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，EML4 (echinoderm microtubuleassociated protein-like 4，棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4)與ALK融合基因(EML4-ALK)是NSCLC的致瘤基因，而克唑替尼（Crizotinib）是2005年合成的ALK的強(qiáng)效抑制劑，2006年人們發(fā)現(xiàn)克唑替尼對(duì)EML4-ALK融合基因表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，并開(kāi)始I期臨床試驗(yàn)，2008年，首次在EML4-ALK陽(yáng)性的腫瘤患者中觀察到克唑替尼的臨床療效；2009年，將I期臨床試驗(yàn)患者的入選標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，并首次報(bào)道了克唑替尼治療EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC的結(jié)果。結(jié)果顯示，客觀緩解率為57%，治療8個(gè)周期時(shí)的臨床獲益率為87%，無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)半年占72%。患者不良反應(yīng)較輕，主要為惡心、嘔吐，腹瀉與視覺(jué)障礙。由于隨后一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn) (PROFILE 1005)和一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)的第2部分?jǐn)U展隊(duì)列研究(試驗(yàn)1001)在客觀有效率方面均有極佳表現(xiàn)，從而促使美國(guó)食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)克唑替尼于2011年上市，適應(yīng)癥為ALK陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC[3]。這是6年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療肺癌的新藥。縱觀其研發(fā)歷程，從在NSCLC中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因結(jié)果的發(fā)表到FDA批準(zhǔn)，克唑替尼的研發(fā)只用了4年時(shí)間，而同樣是靶向治療NSCLC的另一類(lèi)藥物（吉非替尼或厄洛替尼）的研發(fā)卻歷時(shí)26年。這在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域是一個(gè)重大的創(chuàng)舉，說(shuō)明轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念可使藥物臨床研發(fā)的早期就能定位特定的優(yōu)勢(shì)人群，縮短了臨床研發(fā)的寶貴時(shí)間，從而早日造福腫瘤患者。

以上述克唑替尼研發(fā)經(jīng)歷為例，腫瘤學(xué)教研室將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念貫穿于臨床腫瘤學(xué)的日常教學(xué)中，優(yōu)化整合基礎(chǔ)與臨床課程，把解剖學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤病理學(xué)、生理學(xué)、影像學(xué)及循證醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科內(nèi)容加以整合，整合后的教學(xué)內(nèi)容突出重點(diǎn)和實(shí)用，有利于學(xué)生對(duì)臨床腫瘤學(xué)的系統(tǒng)掌握，更符合學(xué)習(xí)的規(guī)律，提高學(xué)習(xí)效率。真正實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)知識(shí)“從臨床中來(lái)，到臨床中去”。同時(shí)腫瘤學(xué)教研室結(jié)合CPBL（clinical problem-based learning）教學(xué)模式，如在講授肺癌內(nèi)容后，就可以在精選臨床病例的前提下，提出涉及肺癌分子靶向治療的問(wèn)題，圍繞學(xué)生已學(xué)過(guò)的肺癌相關(guān)知識(shí)進(jìn)行歸納復(fù)習(xí)和討論分析。在具體操作中，強(qiáng)調(diào)從典型病例分析著手，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念為主線，基礎(chǔ)知識(shí)緊密結(jié)合臨床，突出以學(xué)生為主體，臨床問(wèn)題提出后，學(xué)生以小組為單位，分別從圖書(shū)館或網(wǎng)絡(luò)檢索資料，復(fù)習(xí)教材，討論交流，練習(xí)鞏固。實(shí)施過(guò)程中引導(dǎo)學(xué)生主動(dòng)去探索臨床問(wèn)題，并運(yùn)用知識(shí)分析和解決實(shí)際問(wèn)題，牢固掌握知識(shí)技能，有利于培養(yǎng)學(xué)生臨床思維[4]。并且在實(shí)施教學(xué)過(guò)程中提倡分工合作，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念無(wú)疑為學(xué)生提供了一個(gè)學(xué)科交叉融合的平臺(tái)，醫(yī)學(xué)生在合作完成某項(xiàng)教學(xué)任務(wù)時(shí)，可以不斷提高與他人進(jìn)行溝通交流的能力，提高醫(yī)學(xué)生的團(tuán)隊(duì)合作精神，而這也是成為一位合格的醫(yī)務(wù)工作者所必須具備的基本素質(zhì)。

腫瘤學(xué)教研室對(duì)2010至2012學(xué)年度學(xué)生進(jìn)行測(cè)試和問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示，學(xué)生對(duì)此種教學(xué)實(shí)踐的滿意度逐年升高，大部分學(xué)生能夠掌握臨床腫瘤學(xué)基本知識(shí)和基本技能。

[1]Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012[J]. CA Cancer J Clin. 2012，62(1)：10-29

[2]來(lái)茂德.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：從理論到實(shí)踐[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，37(5)：429-431

[3]FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer. U.S. Food and Drug Administration.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnounc.

[4]莊亮，邱紅，彭慧，等.基于醫(yī)學(xué)教育改革環(huán)境下的腫瘤學(xué)臨床教學(xué)探索[J].中華醫(yī)學(xué)教育探索雜志，2012，11(10)：1027-1030