褪黑素在應激性潰瘍中的保護作用及其機制的研究進展

程 暢

（中國人民解放軍第四軍醫大學 口腔系，陜西 西安 710032）

褪黑素（MT）化學名為N－乙酰－5甲氧色胺，是松果體分泌的主要激素，因能使青蛙的膚色變淺而得名。MT由色氨酸經羥化、脫羧、乙酰化和甲基化等步驟而合成，有很廣泛的生理作用，包括調節生物節律、神經一內分泌一免疫調節軸、控制激素分泌、衰老過程和腫瘤及抗自由基損傷、鎮靜鎮痛、催眠、抗炎等廣泛的生理活動。現今已 取得進展明確機制的研究包括MT的抗腫瘤、抗衰老和調節生物節律作用。MT在抗氧化和調節免疫功能方面的作用也值得關注：作為一種內源性抗氧化劑，MT是目前已知作用最強的，它通過清除自由基和激動內源性的抗氧化酶來實現抗氧化作用；［1］288同時還通過調節白介素－2和白介素－2的受體水平來實現調節免疫的作用 。［2］1022－1024

值得注意的是，最近的研究表明MT在消化道有廣泛的結合位點，消化道也可大量分泌MT。MT在消化道中可促進胃腸道的運動，增加胃腸道的血流量，應激性潰瘍中還可通過抗氧化等機制對胃腸粘膜進行保護。這一發現使得MT的應用前景更加廣闊，如果能進一步明確MT對消化道的作用和保護機制，將大大推進MT在臨床上的應用。

1 褪黑素的生物合成與分泌

1.1 褪黑素在松果體的分泌過程及規律

松果體是分泌褪黑素的重要器官，它的分泌有很強的節律性并且受光的調控。松果體在光敏神經的控制下，將色氨酸轉化成5－羥色氨酸，進一步轉化成成5－HT，在N－乙酰基轉移酶的作用下，再轉化成N－乙酰基－5－羥色胺，最后合成褪黑激素。MT合成后進入血循環，并經脈絡膜叢濃縮后分泌進入腦脊液，具有脂溶性和低血漿蛋白結合的活性，很容易透過血腦屏障。成年人血漿水平高于腦脊液。除了松果腺外，還有其他一些臟器可分泌褪黑素，如視網膜、副淚腺、唾液腺、腸嗜鉻細胞及紅細胞等 。

節律性是褪黑素在松果體分泌的最主要的特點。總體特征是夜間多，白晝少，也可能是受外部光線的調節，一般分泌會在凌晨達到峰值。一些文獻中對夜班工人的褪黑激素水平的研究，進一步證明了這一規律的存在。

1.2 褪黑素在胃腸道的分泌

研究顯示，胃腸道也可分泌褪黑素，其分泌的特點是量大且無節律性，不受光和晝夜的調控。Bubenik［3］350－366認為褪黑素是胃腸道的一些富含嗜鉻細胞分泌的，這些嗜鉻細胞富含5－HT。通過動物實驗發現，在胃腸道組織中的褪黑素濃度要比血液中褪黑素濃度高出50倍左右。與松果體分泌褪黑素不同的是，胃腸道不具有晝夜性節律變化，它往往根據進食周期而變化。在飽食或者空腹時胃腸道大量分泌褪黑素，進入消化系統或是循環系統。褪黑素通過直接和間接兩種方式作用于胃腸道，一方面與胃腸道的結合位點作用，另一方面作用于植物神經來調控胃腸道平滑肌和粘膜。

為了對胃腸道中的褪黑素進行研究，該課題組做了下述試驗，大鼠松果腺切除組.假松果腺切除組，并測定兩組血清MT水平，與正常組比較，發現血清MT水平在切除組最低，為7.8pg／ml；其次為假組。為3.0pg／ml；正常組為29.6pg／ml。正常組回腸 MT含量最高，為492pg／ml、空腸為531pg／ml、結腸為354pg／ml、胃為 411pg／ml、盲腸為161pg／ml。褪黑素消化道組織內 MT水平無明顯統計學差異，表明胃腸道組織內MT水平不受松果體切除的影響，可以認為是胃腸道自身分泌的。

2 應激性潰瘍的發病機制

在嚴重感染、創傷、大手術、休克、過度緊張勞累等等應激原的刺激下，機體處于應激狀態，可使得植物神經及迷走神經興奮，其中交感神經使胃粘膜血管痙攣收縮，導致胃粘膜缺血，迷走神經則使粘膜下動靜脈短路開放，促使粘膜缺血缺氧加重、導致胃粘膜上皮損害，發生糜爛和出血；同時應激狀態下分泌的5－HT會刺激胃壁細胞釋放溶酶體損害胃粘膜，而組胺的分泌會促進胃酸分泌和胃蛋白酶活性來損害胃粘膜；而應激狀態下大量分泌促腎上腺皮質激素，也促進胃酸分泌，使胃內酸堿度降低，氫離子濃度增加，自由基增加，超氧化物歧化酶濃度下降，加重消化道粘膜潰瘍和出血。因此，胃粘膜缺血、胃酸增多、氫離子的氧化作用是應激性潰瘍的主要發病機制。［4］348

3 褪黑素在應激性潰瘍中的保護作用及機制

3.1 MT增加粘膜血流量，促進胃黏膜前列腺素和氨基己糖的合成

前列腺素（PG）是存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的活性物質，具有多種生理功能。PG由花生四烯酸構成，分為A、B、C、D等多個亞型，其功能各不相同：其中PGE有促進血液循環增加器官血流量的作用，增加胃黏膜血流，可以促進胃黏液和碳酸氫鹽的分泌，加快蛋白質的合成，為細胞供氧并調節酸堿平衡；而PGF可以抑制胃酸分泌，促進胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌減少，則降低胃內酸堿度，同時氫離子減少也減輕了應激性潰瘍時自由基的損傷。氨基己糖又稱己糖胺，它構成了胃粘膜的高分子屏障，在胃粘膜的保護中起到重要作用。

研究顯示，在褪黑素腔內預防注射的應激性潰瘍大鼠模型中，潰瘍指數顯著降低，胃粘膜血流量得到改善，粘膜內氨基己糖和前列腺素的含量均顯著升高，目前認為，這是MT在應激性潰瘍中起保護作用的主要機制。

3.2 抗氧化

MT具有很強的抗氧化作用，在研究發現的內源性抗氧化劑中，MT的作用效果最強，它可以抑制和清除自由基，同時激動內源性抗氧化酶。而胃腸道組織中存在的MT受體可與外源性MT結合，在應激性潰瘍中起到抗氧化的保護作用。［5］1219－1220研究已知，自由基主要是通過生物膜不飽和脂肪酸的脂質過氧化反應對細胞進行損傷，脂質過氧化反應所產生的終產物是丙二醛。SOD是體內重要的抗氧化酶，它與自由基超氧陰離子反應生成過氧化氫，再和谷胱甘肽氧化酶轉變為水，從而使自由基清除，保護細胞免受損傷。研究中對大鼠進行腹腔MT預注射的應激性潰瘍模型實驗，選取目前公認的體內抗氧化物質超氧化物歧化酶（SOD）活性下降與丙二醛含量上升作為體內自由基損傷的指標。實驗結果顯示，MT預注射組的SOD活性顯著提高，丙二醛含量降低，提示 MT具有清除自由基抗氧化的作用。［6］132－133

3.3 免疫調節

MT也有很強的抗凋亡和免疫調節功能，它通過調節白介素－2其白介素－2受體水平發揮重要作用 。IL－2又稱T細胞生長因子，其受體IL－2R則是一種重要的免疫信號傳遞分子，主要存在于T細胞表面，與IL－2結合引起其構型改變，通過STAT，MARK和PI－3K等途徑活化T細胞，誘導細胞增殖、活化，啟動反凋亡機制，產生多種生物效應 。

目前已經有在實驗觀察MT對大鼠應激性潰瘍的保護和治療作用的同時研究MT對IL－2和CD4＋T細胞增殖的影響，進一步闡明MT的作用機制。實驗結果顯示預注射MT的實驗組較對照組IL－2水平和CD4＋T細胞濃度明顯增多，證實了外源性 MT能激活CD4＋T細胞（Th細胞），促進Th 1型細胞因子IL－2的分泌，后者可進一步使Th 1細胞增殖、活化，通過細胞免疫調節參與MT對應激性潰瘍的保護作用。［7］903－905

4 結語

綜上所述，褪黑素（MT）在對應激性潰瘍的保護中具有促進胃粘膜氨基己糖和前列腺素的合成、抗氧化和調節免疫的作用，可以說MT作為胃腸道潰瘍保護劑應用于臨床的潛力很大。由于MT在人體內尚未發現毒性作用，在多種動物體內也未建立其半數致死量（LD50），故其臨床應用有較高的安全性。目前，須通過進一步研究，闡明褪黑素自身表達的調控，體內作用的信號轉導途徑及分子機制，為它的臨床應用開辟更廣闊的前景。

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