培美曲賽對比多西他賽二線治療非小細胞肺癌的臨床觀察

寧瑞玲

（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院化療二科，南寧 530021）

肺癌是目前全球病死率最高的惡性腫瘤之一，其中80%的患者為非小細胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），約2／3的患者確診時已失去手術機會，因此化學治療成為其主要治療手段［1］。當前晚期NSCLC患者最好的一線治療有效率約為35%～40%，但約有66%～75%患者在腫瘤緩解一段時間后會很快出現復發、轉移，對部分功能狀態較好（PS為0～2分）的復發、轉移患者，要想延長生存期，需要進行二線治療。目前培美曲塞已被批準用于晚期NSCLC的二線治療。本研究將培美曲塞單藥對比多西他賽單藥二線治療晚期NSCLC取得了較好療效，為NSCLC的標準二線化療提供臨床依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2007年2月至2009年12月經病理學或細胞學確診的晚期NSCLC（ⅢB～Ⅳ期）78例，均為腺癌。其中男40例，女38例；年齡37～75歲，平均（52±3）歲；將78例患者隨機分為培美曲塞組（A組）和多西他賽組（B組）各39例，A組男26例，女13例，平均（50±5）歲，臨床分期ⅢB 19例，Ⅳ期20例，有吸煙史。B組男25例，女14例，平均（52±3）歲，臨床分期 ⅢB 16例，Ⅳ期23例，有吸煙史。兩組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：均為一線含鉑方案化療失敗后或不能耐受的患者，距離末次化療時間大于或等于1個月；影像學檢查至少有1個可測量病灶，該病灶以前未接受過局部治療。功能狀態評分（PS）為0～2分，預期生存期大于或等于3個月，心、肺、肝和腎功能正常。排除標準：兩周內接受過放療，或仍持續存在放療相關毒性者；伴隨有其他惡性腫瘤病史者；未控制的中樞神經系統轉移；有嚴重心肺基礎疾病；不能通過引流控制的胸腔積液或心包積液；妊娠或哺乳。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組：培美曲塞500mg／m2，第1天靜脈滴注，每3周為1個療程；用藥前1周開始口服葉酸400μg／d，一直服用整個治療周期，到最后一次培美曲塞治療結束后21d可停服；用藥前1周予肌內注射維生素B121 000μg 1次，以后每3周期肌內注射1次；以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行；用藥前1d、當天和第2天口服地塞米松7.5mg。B組：多西他賽75mg／m2靜脈滴注1h，每3周為1個療程；用藥前1d、當天和第2天口服地塞米松15mg。兩組化療前30min均常規給予5－HT3受體拮抗劑預防嘔吐反應。兩個周期評價療效，如疾病控制＝完全緩解率（CR）＋部分緩解率（PR）＋穩定（SD），則繼續原方案治療；如疾病進展（PD）或出現無法耐受的不良反應則化療終止。

1.2.2 療效評定和毒性分級 療效評價按照RECIST療效評定標準評定為 CR、PR、SD和PD；以CR＋PR＋SD／CR＋PR＋SD＋PD計算疾病控制率。無進展生存（PFS）定義為患者開始二線治療到疾病進展或死亡或疾病尚未進展的末次隨訪時間。毒性分級為WHO抗腫瘤藥物毒性反應分級標準［2］。

1.2.3 隨訪 有完全隨訪資料，隨訪截止日期為2010年12月31日。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0軟件進行統計學處理，計數資料采用率表示，組間采用χ2檢驗分析，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效 78例患者化療2周期以上，均可評價療效。A組和B組疾病控制率（DCR）分別為76.9%和69.23%，兩組近期療效CR、PR、SD、PD及DCR的差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較［n（%），n＝39］

2.2 毒副作用 兩組血液學毒性主要表現為中性粒細胞的減少，血液學毒性總發生率及Ⅲ～Ⅳ級發生率A組分別為19.35%、12.90%，B組分別為45.16%、22.58%，A 組藥物相關性血液學毒性低于B組（P＜0.01）；A組脫發發生率也明顯較B組低（P＜0.01），見表2。非血液學毒性主要表現為胃腸道反應和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。藥物毒副作用經過1～2周休息及對癥處理后均能改善，兩組患者化療相關毒副作用均可耐受。

表2 Ⅲ～Ⅳ級毒副作用（%，n＝39）

2.3 生存情況 全部患者無失訪。治療組中位無進展時間3.1月，中位生存時間9.1月。對照組中位無進展時間2.9月，中位生存時間7.9月。

3 討 論

培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝的細胞毒藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個輔酶，從而抑制腫瘤細胞的增殖。2004年FDA批準培美曲塞用于局部晚期或轉移性NSCLC的二線治療，2005年4月進入我國臨床［3］。培美曲塞二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結果是在1999年和2002年分別由 Rusthoven等［3］和Clarke等［4］發表，總有效率分別為23.3%和15.8%。Hanna等［5］研究奠定了培美曲塞在NSCLC二線治療中的地位，但培美曲塞組的無毒性生存時間顯著優于多西他賽組。2006年 ASCO年會上Demarinis等［6］再次報道了JMEN試驗隨訪2年后的更新數據，進一步肯定了培美曲塞對一線化療失敗的晚期NSCLC與多西他賽的療效相當，但毒副作用明顯較多西他賽降低［7］。《NCCN指南》已明確指出培美曲塞只適用于非鱗癌患者，相關報道較多，2007年Peterson等［8］和2008年Scagliotti等［9］的研究顯示培美曲塞用于非鱗癌治療具備明顯優勢，可能與其作用機制相關。2011年ASCO－Paramount的Ⅲ期臨床研究證明了培美曲塞維持治療顯著延長非鱗癌NSCLC患者的無進展生存［10］，且培美曲塞的耐受性良好，進一步證實了培美曲塞在晚期NSCLC二線治療的價值和地位。

本臨床研究39例病例均為NSCLC腺癌患者，比較了培美曲塞和多西他賽二線治療的近期療效和毒副作用，結果顯示，兩組總的疾病控制率（DCR）分別為76.9%和69.23%，組間差異無統計學意義（P＞0.05），與國內外相關文獻報道結果相似。最常見的毒副作用是骨髓抑制和脫發，患者可耐受。培美曲塞組的中性粒細胞減少和脫發程度均較多西他賽組發生率少，兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）。因此，通過本回顧性研究，仍然支持NCCN指南標準。

對一線治療失敗的NSCLC患者，若其功能狀態良好，PS評分在0～2分者，研究顯示應給予積極的二線治療。隨著培美曲塞相關臨床深層次的研究，肺癌的治療將更趨向于規范化、個體化，為患者帶來更多的獲益。

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［2］ 周際昌.實用腫瘤內科學［M］.2版，北京：人民衛生出版社，2003：282－334.

［3］ Rusthoven JJ，Eisenhauer E，Butts C，et al.Multitargeted antifolate LY231514as first－line chemotherapy for patients with advanced non－small－cell lung cancer：A phase II study.National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group［J］.J Clin Oncol，1999，17（4）：1194－1199.

［4］ Clarke SJ，Abratt R，Goedhals L，et al.Phase II trail of pemetrexed disodium（ALIMTA，LY231514）in chemotherapy－naive patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Ann Oncol，2002，13（5）：737－741.

［5］ Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small－cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）：1589－1597.

［6］ Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs.docetaxel in non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2006，24（18）：397.

［7］ Paz－Ares LG，Altug S，Vaury AT，et al.Treatment rationale and study design for a phaseⅢ，double－blind，placebocontrolled study of maintenance pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non－small cell lung cancer［J］.BMC Cancer，2010，10：85.

［8］ Peterson P，Park K，Fossella F，et al.Is Pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma？A retrospective analysis of a PhaseⅢtrial of pemetrexed vs docetaxel in Previously treate Patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Thor Oncol，2007，2（8Suppl 4）：S851.

［9］ Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.phaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy－naive patients with advanced－stage non－small－cell lung cancer［J］.Clin Oncol，2008，26（21）：3543－3551.

［10］Fidias P，Novello S.Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non－small－cell lung cancer ［J］.Clin Oncol，2010，28（34）：5116－5123.