淺析多產品共線的風險評估

賈曉艷 秦淑亮

(奧星制藥設備(石家莊)有限公司，河北石家莊050000)

0 引言

CFDA頒布的《藥品生產管理規范(2010年修訂版)》引入了質量風險管理(Quality Risk Management，QRM)的概念，并且在第46條提出了“為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告”。

由于已感知到的風險，US/EU/CFDA等國家和組織的藥品監管機構已經要求將一定級別的活性物質在專用或隔離的獨立廠房設施內生產，包括某些抗生素、某些激素、某些細胞毒素類和某些高活性藥物。

針對多產品共線中生產設施、系統、設備共用的問題，ISPE基準指南7《基于風險分析的制藥產品生產》提出了需要進行GMP和工業衛生平衡的考慮，并提出了初始暴露原理這一觀點。

本文將按照GMP的要求對多產品共線風險評估基本標準進行討論和分析。

1 多產品共線風險評估的執行階段

多產品共線風險評估在啟動時可以建立一個質量風險管理計劃(QRMP)，其目的在于對需要做多產品共線風險評估的活動進行一個總體規劃，這個規劃本身其實也包含了一個風險評估的過程，也就是通過對整個體系進行一次大的風險評估來決定哪些環節、哪些活動需要進行風險評估，以及需要哪種形式的風險評估。

在多產品風險評估的初始階段將采用ICH Q9《質量風險管理》推薦的簡單的風險管理工具——魚骨圖(石川圖)來進行識別，找到多產品共線存在的潛在風險，如圖1所示。

圖1 多產品共線潛在風險的魚骨圖

2 風險

2.1 混淆風險

在混淆風險中應考慮：

(1)材料、產品標識和狀態標識的控制；

(2)設備和設施狀態標識的控制；

(3)材料和產品的驗收管理；

(4)物理隔離、工藝流程、材料和產品的安全處理、儲存和分配；

(5)產品線之間的轉移時間不足；

(6)意外的非潔凈設備的使用；

(7)不合格樣品的取樣；

(8)引入了錯誤的起始原料或輔料。

其中，還要考慮的環境因素有：

(1)重疊的工藝流程和轉運路線；

(2)普通生產區域的控制；

(3)關鍵備件的存儲區域；

(4)潔凈區域的控制。

2.2 清潔(殘留)風險

在清潔(殘留)風險識別中應分析執行的清潔操作是否符合要求，并從可執行力、實際能力、成本和患者這4個角度來考慮。

其中，識別可執行力潛在的風險可考慮以下問題：

(1)如果設定了非常低的可接受標準，現有的檢測方法是否能夠檢測；

(2)如果使用了一種清潔劑(酸或堿)，該清潔劑是否對設備的材質有影響；

(3)長時間的使用這種清潔劑，是否會造成表面的凹陷或腐蝕；

(4)長時間的使用這種清潔劑，是否會腐蝕或損壞設備部件。

識別實際能力潛在的風險可考慮以下問題：

(1)努力進行的清潔操作和已定義的操作水平是否是可執行的；

(2)設施是否需要因停產而延長周期；

(3)是否需要額外的人員來執行清潔操作；

(4)是否存在因大面積地使用試劑或其他化學品帶來的不同風險的情況。

識別成本潛在的風險可考慮以下問題：在可執行清潔標準下，直接的或是間接的成本是多少，所有的風險評估應該將對患者的潛在風險考慮進去。

2.3 交叉污染風險

在風險評估的執行階段，應考慮程序、控制和設施設計是否能夠避免交叉污染，并進行以下幾個方面的分析。

識別程序/SOP潛在的風險可考慮以下問題：

(1)現有的程序對于識別區域是否會失效，是否需要額外的程序；

(2)現有的程序是否能夠完全遵守執行；

(3)現有的程序是否有合適的意義。

識別控制潛在的風險可以考慮以下問題：

(1)現有的控制對于識別區域是否會失效；

(2)是否需要額外的控制。

識別設施/設計潛在的風險可以考慮以下問題：

(1)設施的布局是否沒有能夠共享的工藝流程或重疊的工序；

(2)如果不是，程序和控制是否能夠有效地避免交叉污染。

如果可以通過引進或改良程序、控制或設計因素來避免交叉污染，那么，可以考慮交叉污染的解決方案有：

(1)可能需要進行一些特定的、低標準的評估才能相信任何與風險關聯的加工的物質，并考慮可以管理或減少到一個可接受的水平；

(2)如果是那樣的話，可以接受多產品共線。

多產品共線后，可能仍然存在局部交叉污染的風險，應考慮引進或改良程序、控制或設計因素來避免某一階段的交叉污染。

2.4 機械轉移風險

在機械轉移風險中，應考慮安全的預先確定的機械轉移是否受控，并進行下述4個方面的分析：

(1)工藝：工藝是否密閉，物料是否會在工藝中“逃逸”，從而被轉移到設施、設備、產品、中間體、輔助設施和人員中。

(2)程序：崗位上的程序是否能夠將機械轉移流程最簡短化，如避免離開工藝房間時進行的更衣活動。崗位上的程序是否要求離開工藝房間時將設備外表面進行擦拭，如果有這要求就需要保護轉移過程中的設備腳輪。

(3)設施：是否有其他的GxP要求避免的風險。

(4)操作標準：用于標準操作的廠房設施是否充分考慮了工藝中物料的因素；是否需要專業知識；工藝和維保人員是否需要經過先前的專家培訓來處理產品；是否通過單獨的工程控制或是額外的程序控制來進行污染管理；是否是一個值得信賴的工程控制，能夠將在產品向另一個產品轉換時不會引發問題。

針對機械轉移的潛在風險是否可以通過修訂或用程序來代替控制機械轉移的污染，直至達到安全的預確定標準，那樣就可以考慮可能需要的是能確定標準的數量、低限度、識別足夠風險的評估。

2.5 空氣轉移風險

在空氣轉移風險中應考慮以下問題：

(1)工藝：該產品在生產、轉移或清潔時是否會暴露在房間環境中；工藝是否密閉；物料是否會釋放到工藝流程中。

(2)設施：是否會引入其他的GxP風險，例如人員的移動或是設施內的物料或是生產區域之間的壓差；是否提供了物料和人員的氣鎖，如果是，它們是否有助于控制空氣流通。

在空氣轉移風險分析時還可以考慮其他的影響因素：

(1)開放型工序；

(2)密封性較差的設備；

(3)通過所包含的易破壞的或惡劣的反應，實現物料在單元工藝步驟中進或出的重復轉化；

(4)在負壓位置接收物料；

(5)不同工序的流向；

(6)房間和其他建筑設施提供的送風裝置和回風裝置。

3 風險控制

針對風險識別過程中確認的混淆、清潔(殘留)、交叉污染、機械轉移和空氣流通的風險，可以采取以下建議措施進行控制：

3.1 混淆

程序、方案、物理控制以及冗余監測能幫助減少混淆。雖然制定方法確保能夠檢查出混淆，但是混淆也不可能完全被消除。降低混淆風險的技術手段包括：

(1)顏色標識；

(2)用條形碼識別物料或設備；

(3)選擇專用的轉移和設施連接技術；

(4)標簽計數打印等。

考慮到人員容易出錯，生產者有責任去形成并證實一個有效的方法以及執行策略，以便能夠預防混淆。

3.2 殘留

基于科學的風險分析以及統計學分析的綜合清潔程序的應用，能夠為病人提供很高的安全等級。設備的設計應該易被清潔，并應該能證實清潔的有效性。

能夠降低殘留風險的技術手段包括：

(1)設定清潔限度：清潔工藝的設計；被證實的目測檢查程序；整體清潔程序采用失效模式影響分析(FMEA)；PAT技術；在線監測；用棉簽擦拭取樣；技術評估清潔過程。

(2)與產品接觸的部分使用專用產品。

(3)包括一種或多種技術的解決方案。

3.3 機械轉移

減少機械轉移風險的技術手段包括：

(1)提供可接受的操作范圍，降低機械轉移的風險；

(2)改善產品生產過程中的凈化措施，應用物料以及人員氣鎖間和凈化程序；

(3)工作人員應當穿潔凈服以保護產品、人員以及人員衣物免受潛在的污染，穿潔凈衣防止人員衣物的污染，吸入皮膚與產品接觸的污染，減少機械轉移的風險；

(4)在產品生產過程中應該一直戴手套，且在連接或拆卸轉運系統以及潔凈設備時應該換上第2副手套，潛在被污染的手套應當小心地移走并處理掉；

(5)提供流程，說明如何保持“干凈”和“臟”的設備、人員、物料等；

(6)使用人員、物料氣鎖間，或者是分開的工作區域；

(7)使用物理區域隔開成品和中間產品；

(8)用有潔凈級別的房間來幫助去除表面潛在的污染；

(9)電話或者相似的需要手動操作的裝置應當尋找代替措施，用可以不用手操作的或者是用帶接觸保護的裝置，且這種裝置應當易于清潔。

3.4 空氣轉移

減少空氣轉移風險的技術手段主要包括：

(1)密閉工藝系統；

(2)工程控制以減少工藝生產操作敞口的程度；

(3)氣流是從房頂到低地面排出，所以操作者以及進風處是在“潔凈”區域，生產過程是在“臟”區域；

(4)氣鎖；

(5)單個的以及雙重的、有或者是沒有正壓氣流的；

(6)人員以及物料進出的凈化；

(7)HVAC以及壓差分配的應用，以減少轉運的風險，保護人員及產品。

這里列出的很多技術手段與減少機械轉移風險控制的技術手段很相像。

4 多產品共線風險評估活動的文件記錄

評估小組可在多產品共線風險評估活動啟動初期形成質量風險管理計劃，在多產品共線風險評估活動結束后形成風險評估報告文件。一份風險評估文件的技術價值應取決于其內容的價值及其所包含的產品知識。

已形成文件的技術評價除了形式簡單外，還具有如下優點：

(1)可針對具體的應用；

(2)可將精力集中到已知風險上并有效地利用運行經驗/產品歷史，從而不必將精力浪費到實際應用中不會發生的失效/危害方面；

(3)代表了一種可非常有效地獲得風險評估的知識，以備現在或將來之用，可將時間更多地花費到風險控制的設計和實施方面，而不是將時間浪費在風險評估會議之中。

5 結語

當使用共用的設施生產不同的藥品時，潛在的交叉污染就成為了一個極其關鍵的問題。當生產設備清洗后剩下的活性物質殘留和其他產品接觸后，可能會污染該設施內生產的其他藥品。活性物質對患者具有治療作用，但是，交叉污染進入其他藥品的活性物質不僅對患者不具有治療作用，相反，還可能會給患者帶來危險。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范(2010年修訂)[S]

[2]ISPE基準指南[S]