新版GMP要求下的文件管理

徐衛國靳利軍

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

1 新版GMP文件管理的主要亮點

新版GMP（2010年版）與老版GMP（1998年版）相比較，在文件管理的具體方面比老版更加科學，新版GMP對文件控制更加細化。增加了防止誤用、定期評審的管理要求；增加了質量標準、批包裝記錄的具體要求；同時對文件管理的基本要求、工藝規程和批生產記錄的內容進行了更為詳盡的描述。其具體章節即“第8章文件管理”，包括原則、質量標準、工藝規程、批生產記錄、批包裝記錄、操作規程和記錄，共6節34條。

新版GMP在文件管理方面的主要亮點有如下5點：

（1）強調了文件管理的必要性。如第150條規定“文件是質量保證系統的基本要素”，即強調文件是質量保證系統的基本要素；如第151條規定“與本規范有關的文件應當經質量管理部門的審核”，強調所有與本規范有關的文件應當經質量管理部門的審核。由此可見一切活動都要在管理之中。

（2）明確了文件的范疇。所指的文件包括書面質量標準、生產處方、工藝規程、操作規程、記錄、報告、確認、驗證、變更等，對文件范圍的明確有助于企業規范管理各類文件。

（3）細化了文件管理流程。從文件的起草、修訂、審核、批準、復制到使用、保管和銷毀，新版GMP均進行了較具體的描述，要求文件內容確切、清晰易讀、分類存放，不得產生差錯和混淆。

（4）強調了記錄類文件的重要性。第159條規定“與本規范有關的每項活動均應有記錄”，這是保證藥品生產、質量控制和質量保證等活動可追溯的重要途徑。

（5）增加了電子記錄管理的內容。新版GMP增添了電子記錄的相關規范，體現了GMP隨時代進步而發展的特點。

新版GMP在第152～158條中對標準文件提出了具體的原則和要求，在第159～163條中對記錄提出了具體的原則和要求。

在新版GMP中，新增條款為18條，分別為第150、152、157、160、163、164、165、166、167、168、171、172、173、176、177、178、179、182條，完善條款為16條，除以上新增條款，其余均是完善條款。

2 新版GMP文件管理體系和周期

2.1 文件管理體系結構

為了方便管理制藥企業龐大的文件，可以將文件分為4個層次進行管理，包括政策、指導文件、操作規程和記錄。根據企業自身的情況可按ISO文件系統的架構，分為管理手冊、程序文件、操作規程和記錄等4類（表1）。

根據公司的規模、組織架構和活動范圍，以上4類文件可以有交叉和合并，如指導文件和操作規程可以合并為一類。有一些企業根據自身的情況使用標準管理規程（SMP）和標準操作規程（SOP）這2類文件結構也是可以的。

根據建立的四級文件結構，需要確定每一級別中具體需要編寫和執行的文件。

表1 文件管理系統架構

2.2 文件管理的生命周期

同設施、設備和程序的管理一樣，文件管理也有相應的生命周期過程，如圖1所示。通過整個生命周期過程的分階段控制，確保文件管理符合相應的法規和程序要求。生命周期不同階段的描述，如表2所示。

圖1 文件管理的生命周期

表2 生命周期不同階段的描述

在確保文件處于受控狀態的前提下，企業可根據自身的設計情況制定相應的管理程序要求，以及管理文件的不同生命周期過程。

文件記錄的保存可以是紙質原件或電子表格或準確的副本，如影印件、縮影膠片、單片縮影膠片或原件的其他精確復制品。關于文件記錄的保存期限，對于與批相關的文件和非批相關的文件有不同的要求。

（1）批相關的文件：國內關于批相關文件保存期限的要求，在新版GMP中有以下描述“批記錄應由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后1年”。

（2）非批相關的文件：對于非批相關的文件，在新版GMP中僅規定“質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應長期保存”。對于其他文件無明確規定，各公司需要依據產品、工藝的特點等因素，制定相應的保存年限，保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。有一些文件，如政策、指導文件、基準批記錄等，應有變更歷史記錄，記錄應長期保存。重要文件長期保存為15～20年，如潔凈區消毒記錄等其他一般文件為3年。

2.3 文件種類

企業可根據自身質量管理系統的范圍，確定質量管理系統需要建立的文件、文件類型及其負責部門，如表3所示，列出了質量管理系統中應至少包括的GMP文件。需注意，一些與GMP不直接相關的領域（如臨床研究、開發、IT領域、市場和銷售等），但與質量相關的活動也必須有相應的文件和記錄。

表3 文件類型及其負責部門

文件的格式和結構應統一，語言簡潔易懂、清晰準確。文件的適用范圍和目的應該恰當且易識別。字體、字號、行間距、段落格式、頁眉和頁腳等需要在文件模板中規定，不同類型的文件可以有不同的文件格式要求，具體規定由企業自主決定。

2.3.1 質量標準

質量標準詳細闡述了生產過程中所用物料或所得產品必須符合的技術要求。質量標準是質量評價的基礎，是保證產品質量、安全性、有效性和一致性的重要因素。根據新版GMP的要求，質量標準通常包括以下幾類：物料、中間產品和待包裝產品、成品質量標準。

質量標準需根據國家藥典、國家標準或注冊文件的變化，進行相應的修訂。當藥典或有關文件更新時，應檢査每個物料相對應的專論、方法等，以確定是否需要更新質量標準。在藥典要求變更后，應進行相應物料的影響分析。進出口藥品質量標準還需要符合進出口國家藥典標準和注冊質量標準。

（1）標準加嚴：重新評估檢測結果。

（2）方法變更：評估/風險分析，并且在適當時候按照新方法進行檢測和驗證。

（3）新的要求：檢測或風險分析。

經過一定的過渡期，所有批次的物料應該經過評估或測試以滿足新的要求。

2.3.2 工藝規程

工藝規程是企業組織和指導生產的主要依據和技術管理工作的基礎，是產品設計、生產技術質量管理和質量標準的匯總。保證生產的批與批之間，盡可能地與原設計吻合，保證每一藥品在整個有效期內保持預定的質量。

工藝規程應進行定期回顧，通過變更管理控制其改變。

2.3.3 批記錄

根據新版GMP的要求，批記錄（Batch Record，BR）是用于描述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。

每批藥品都應有批記錄，包括：（1）批生產記錄；（2）批包裝記錄；（3）批檢驗記錄；（4）藥品放行審核記錄；（5）與本批產品有關的記錄文件。

通過批記錄可以追溯所有與產品生產、包裝和檢驗相關的歷史和信息，特別是當產品在銷售過程中出現質量問題時可以用來追溯。批記錄在藥品生產過程中是有十分重要的作用，批記錄管理過程中的重要控制點和風險點如表4所示。

表4 批記錄管理過程中的控制點和風險點

2.3.4 記錄

記錄是反映當時實際生產活動實施結果的書面文件。藥品生產的所有環節，從生產到檢驗到最后銷售都要有記錄可査證追溯。記錄必須真實、完整填寫，只有這樣才能真實體現生產過程中的實際情況。嚴禁捏造和造假。下面就記錄在使用和填寫時的一般要求總結如下：

（1）記錄格式為經過批準的格式。

（2）所記錄的信息應及時、真實、清晰、正確、完整。

（3）不可使用不規范的縮寫去記錄文字或單位（如物理或化學單位），填寫記錄時應注意數字單位及有效數字與要求一致。

（4）在記錄中工整地書寫文字或數據，正常情況下應使用藍色或黑色、字跡不能被擦掉或消褪的筆（盡量使用簽字筆）。

（5）內容與上項相同時應重復抄寫，不得用“……”或“同上”等表示。

（6）GMP文件記錄不允許使用廢紙。

（7）只有由本人獲得的數據，才可填入記錄中。

（8）記錄應按表格內容填寫齊全。如果操作不需執行，相應的空格用斜線劃掉，并簽名和注明日期，必要時寫上不需填寫的原因。

（9）所有文件和記錄必須有總頁數和頁碼，如果頁數不夠可以增加附加頁。

（10）與產品放行相關的數據從原始數據記錄轉移到報告單/數據處理系統時，如果數據轉移人沒有進行測量/測試/運行的操作，或轉移的時間超過1天，需要經過第2人的復核簽名。結果頁需和該記錄/文一起保存，如果單獨保存，必須指明地點和保存期限。

（11）禁止覆蓋、刪除或涂抹任何已填寫的數據信息，更改信息數據應用單線劃掉需要更改的內容，在其上、下或旁邊寫上正確的內容，并簽名、注明日期和寫明更正原因（必要時）。

各企業在符合相關法律法規要求的前提下，可根據自身的實際情況做出相應的規定。

3 如何編寫新版GMP文件

按照新版GMP的要求，企業必須做到一切工作文件化，文件是企業的行為準則，文件是企業的“法律”，是質量保證系統的基本要素。文件是藥品生產質量管理活動的基礎，是一切生產質量活動的準則；文件是規范、指導生產活動的依據，是記錄、證實生產質量管理的證據，是評價質量管理效能的根據，是推動質量改進、制定預防和糾正措施的動因，是企業員工培訓的教材。文件的基本要求是內容正確、具備可操作性、具有書面形式。反對抄襲、照搬硬套和執行文件走過場的做法，而嚴格、細致是執行GMP的基本要求。不僅要關注文件的符合性，更應該重視文件的有效性。

3.1 前期準備工作及注意事項

編寫文件的前期準備工作及注意事項主要包括：

（1）制定質量方針、質量目標。公司高層制定企業的質量方針，闡述公司總的質量目標、標準和觀念，以統一質量管理觀念，使質量管理能上下保持一致，形成企業的質量文化和體系。

（2）確定組織機構。制定組織機構圖，明確各崗位職責，并授權給具有相應資質、經驗豐富的人員負責組織進行文件系統的編寫工作。

（3）確定指導原則。一切以符合GMP要求為指導原則，文件編寫人員應統一思路，摒棄對領導的意見唯命是從，要勇于提出自己的觀點，各部門應消除隔閡、通力合作，并進行有效溝通。

（4）確定產品生產工藝流程。根據廠房的設計思路和企業產品的特性，確定每種藥品生產的整個工藝流程，評估正常生產情況下硬件能否滿足生產要求，存在哪些質量風險和不足；根據工藝流程對設備、設施進行完善和改進，減少可能發生的質量缺陷。

（5）進行文件編寫的培訓。

明確編制文件的基本要求：合法性、可操作性、系統性、可追溯性、權威性、穩定性、持續改進。

明確編制記錄的基本要求：一致性、可操作性、完整性、可追溯性、有效性、穩定性、持續改進。

熟悉文件的結構和種類，熟悉各類文件的編寫要點，統一文件的形式，區分不同種類文件的內容，使其符合文件的要求。文件編寫的培訓工作一定要細致到位。

質量管理部門根據新版GMP要求和實際需要對公司文件進行整體設計，規定文件的整體框架和各部門編寫文件時應至少包括的內容，各部門根據文件系統設計和GMP的要求，制定本部門的文件目錄，對于有爭議的內容和不清楚的條款，文件系統開始編寫前應反復多次討論清楚，務必做到分工合理、職責明確。

3.2 各類文件的編寫

3.2.1 文件編寫流程

文件的編寫流程為：制定基礎文件→確立文件目錄→編寫分類文件→部門審核→質量部門復審→生產或質量管理負責人批準。

3.2.2 制定基礎文件

制定的基礎文件有如“標準文件格式設置管理規程”、“文件分類編號管理規程”等。

按照新版GMP第153條要求：文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規程管理，并有相應的文件分發、撤銷、復制、銷毀記錄。制藥企業應制定文件，規范文件管理的整個流程（圖2），文件起草和修訂人員需接受過必要的培訓，具有一定的理論和實踐經驗，具備相應資質，能夠勝任文件的起草和編寫工作。各部門確定的文件目錄需經必要性討論后確定文件的名稱、編號和編制要求等。編寫的文件經部門審核、質量管理部門復審、生產（質量）管理負責人批準或公司分管經理復審后交總經理批準，經批準的文件只有經過培訓后才能生效。文件的復制必須填寫記錄并加蓋受控章，分發文件時必須由接收人簽字確認，填寫文件分發記錄。替換或撤銷文件時，質量部文件管理員逐份檢查替換或撤銷的文件，保證失效的文件不在生產或管理現場出現。失效的文件除質量部文件管理員留一份存檔外一律銷毀，銷毀文件時必須有銷毀人和監銷人同時在場，并填寫文件銷毀記錄。

圖2 文件管理流程

文件編碼的要求：必須事先系統而長遠地考慮整個文件系統的編碼框架原則，以企業當前及較長遠發展角度能長時間使用為基礎，也要有一定的擴展性；必須反映文件的類型；必須包括文件的修訂信息；必要或可行時，文件可以反映使用范圍；避免在文件編碼中出現不必要的信息；一般采用英文字母和阿拉伯數字構成，并在編碼構成中，不同的字段、位數固定，同時進行定義。記錄文件與上述原則類同，只不過文件類型重新定義即可。

根據新版GMP及《藥品GMP指南》的相關要求，公司應制定文件的標準格式，其內容可包括：文件名稱、編號、類別（分為管理標準、操作標準、技術標準）、頒發部門、分發部門、目的、范圍、責任、培訓要求（規定培訓部門和需培訓的崗位）、變更歷史（包括文件編號、變更描述、生效日期等）、產生的文檔（能夠體現文件配套記錄的審核過程）、需要說明的重要事項（必要時可填寫）等。文件格式除應該具體規定字體、大小、行距、頁邊距等因素外，還應該包括頁眉和頁腳的樣式，建議文件的每一頁經過審核后由相關人員簽名，簽字欄可考慮放入頁腳處。

3.2.3 確立文件目錄

建立文件清單，或者“文件樹”。“文件樹”是指文件系統好比一棵大樹，文件管理規程就是樹干，文件類型就是樹枝，具體的每份文件就是樹葉。建立“文件樹”，能改善或者解決因為不同人員編寫，或者文件變更關聯其他文件修訂等情況導致文件系統混亂、不符合要求等，新版GMP中增加了定期審核的要求，就是要對相關文件的一致性進行審查。確定文件目錄有利于確認文件是否是現行文件，避免過時文件出現在生產現場和使用者手里。失效或過時文件也應編制文件目錄進行有目標的管理。

3.2.4 編寫分類文件

3.2.4.1 編寫質量標準

一般分為原料、輔料、包裝材料、中間體（半成品）、成品質量標準。有國家法定標準的要按國家法定標準進行編寫，無國家法定標準的按國家行業標準、地方標準等進行編寫。同時，原輔料、主要包裝材料、中間體（半成品）、成品需制定企業內控標準，企業內控標準（不低于法定標準）的制定原則為：（1）生產工藝控制的要求；（2）實際生產水平；（3）依據產品質量年度回顧分析的統計數據；（4）確保產品質量在有效期內合格。在制定質量標準的時候，應根據標準制定檢驗操作規程及相關儀器使用規程、試劑配制規程及相關管理規程。

3.2.4.2 編寫工藝規程

新版GMP第3節“工藝規程”中，對于工藝規程中所包含的內容進行了詳細的說明，根據企業的實際情況編寫每個產品工藝規程，特別是工藝規程的格式可以按需要進行調整。在編寫工藝規程之前，應充分查找原注冊申報資料、再注冊資料等資料，在尊重注冊要求、現行制備工藝的基礎上，編寫符合企業實情的工藝規程，使其具備法規符合性、可操作性、有效性等，特別是應熟悉產品特性，對生產環境、生產工藝細節、設備操作、儲存條件和操作環境等進行細化，寫入到產品工藝規程。新版GMP特別重視品種的特性及工藝的獨立性，并對產品并線生產進行風險評估、論證。

3.2.4.3 編寫批生產記錄

批生產記錄應可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況，包括關鍵工藝步驟的描述和記錄；應與現行的工藝規程相對應，填寫的內容也應符合現行工藝規程及崗位操作規程的規定，批生產記錄主要填寫操作過程和參數（如數量、過程參數、時間等），每一頁應標注產品名稱、規格和批號；批生產記錄的制定應能避免填寫差錯。批生產記錄的要求：操作符合規定、數據符合要求、對記錄負責。

編寫批生產記錄，應按每個品種、規格進行，依據具體品種的工藝特點、物料屬性，能清楚地指導生產操作、反映操作過程及出現的異常、偏差等情況。一般可采取操作要點加操作記錄的模式進行編寫。內容要具體化和格式化。

3.2.4.4 編寫批包裝記錄

批包裝記錄應能反映出該批產品包裝操作以及與質量有關的情況；應與現行的工藝規程相對應，填寫的內容也應符合現行工藝規程及崗位操作規程的規定，批包裝記錄主要填寫操作過程和參數（如數量、過程參數、時間等），每一頁應標注產品名稱、規格和批號；批包裝記錄的制定應能避免填寫差錯。編寫模式與批生產記錄類同。

3.2.4.5 編寫操作規程和記錄

操作規程的類別主要有廠房、設備、物料、文件及確認和驗證、培訓、更衣和衛生、環境監測、蟲害控制、變更控制、偏差處理、投訴、藥品召回、退貨等。編寫操作規程根據類別不同，相應的描述也會有一定的差別，但均應符合文件管理規程的規定，格式上應包括：題目、編號、版本號、頒發部門、生效日期、分發部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期、標題、正文及變更歷史。每一個類別均有相應唯一的編號或代碼，賦予編寫部門和人員相應職責。一般來說，操作規程應著重描述具體操作過程和關鍵步驟、關鍵參數等，同時對操作過程中的異常情況、發生偏差的情況進行上報與處理等，涉及到申請變更及風險評估的，按有關規程進行處理。

記錄一般與操作規程相關聯，是操作規程的有機組成部分，是操作規程是否實施、實施效果好壞的直接反饋，好的記錄應能反映操作規程執行的好壞，直接反映操作規程的意圖，應與操作規程的描述保持一致，是文件修訂、參數更正等工作的重要依據。

操作規程的有關編寫技巧：明確每個環節轉換過程中各項因素的要求，即由誰來做、什么時間、什么地點、什么原因、什么內容、做到什么標準，簡單概括即為5W 1H。

（1）多使用流程圖、圖片和表格對文件內容加以說明，表達更加直接易懂，可以起到更好的效果；

（2）按新版GMP要求，在編寫過程中對物料、產品、閥門、過濾器、功能間等進行編號管理，用特定并且唯一的代碼來表示，然后按照操作步驟進行說明。如物料進入潔凈區稱量配料的順序設置為101房間（外清）→102房間（緩沖）→103房間（暫存）→104房間（稱量）→105房間（濃配）→106房間（稀配）；

（3）應避免長段落，將一個操作分為若干步驟加以說明，可將每個步驟的要點和需要注意的事項進行詳細說明；

（4）注意使用簡練和準確的語句，所用的術語應通用，且前后保持一致。

4 結語

文件是確保信息有效傳遞和管理的工具，按新版GMP要求進行文件系統的編制是一項技術性很強的系統工程，需要各部門提供最優質的資源，使操作規范化、合理化，從而有效地指導生產，大大提高藥品生產過程的重現性，從而確保產品質量和降低風險。

新版GMP中，對文件管理始終從細節出發，突出文件的可操作性、有效性及法規符合性，同時也把文件作為培訓的教材，要求文件通俗易懂，盡量采用流程圖、圖表、照片等手段細化操作細節，提高文件的可操作性。同時，新版GMP中提出了“質量風險管理”的理念，也要求對相關的操作規程（如更衣、衛生）、驗證和確認、變更控制、偏差處理、CAPA等進行風險評估，從而確立上述文件，從制度上避免出現漏洞，完善定期審核機制，確保文件能正常運轉，失效文件及時歸檔、銷毀。編寫文件之前要重點學習并掌握標準體系，包括國家標準、行業標準、國外標準和專業書籍，如《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）培訓教材》、《藥品GMP指南》、《歐盟藥品GMP指南》、《ICH質量管理文件匯編》等書籍。

文件是質量保證系統的基本要素，只有確定好機構、編寫好目錄、開展好分類、集中好會審、培訓好員工，才能真正把文件編寫得更細化、更精準、更科學，才能真正有效地指導生產，確保產品質量，最終才能真正達到藥品安全和有效的目標。

［1］鄧萍，梁毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.機電信息，2011（9）

［2］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國醫藥科技出版社，2011