2010版GMP無菌廠房改造的關鍵控制點

宋杰賢

（廣州諾誠生物制品股份有限公司，廣東廣州511495）

0 引言

隨著2010版GMP的實施，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對軟件和硬件進行升級才能滿足其要求。在藥品競爭日趨激烈的市場環(huán)境下，如何既能滿足新版GMP的要求，又能最大限度地發(fā)揮企業(yè)自身的潛力、降低改造成本，這成為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)亟待解決的問題。企業(yè)要確保升級改造的順利進行，就必須在改造前對相關的規(guī)范了解透徹，抓住關鍵點，做好硬件的改造，升級軟件資料，只有這樣才能降低改造的風險。

1 2010版GMP與舊版相比變化較大的方面

2010版GMP吸納融合了國際先進的GMP管理理念，最明顯的特點是強化了藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，細化了文件管理，增大了違規(guī)操作的難度，對實際生產(chǎn)更具有指導性、可操作性和可檢查性。

在軟件方面：一是提高了對人員素質(zhì)的要求；二是圍繞質(zhì)量風險管理增設了風險管理制度；三是強調(diào)了藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)。

在硬件方面：調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。在無菌藥品附錄1中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別是對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測做出了詳細的規(guī)定。

2 無菌藥品生產(chǎn)廠房改造的關鍵點

無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的2010版GMP硬件改造，關鍵在于潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，其中無菌藥品生產(chǎn)區(qū)域是重點改造區(qū)域。2010版GMP附錄1對無菌藥品生產(chǎn)的要求明顯提高，增加了針對無菌生產(chǎn)風險控制的技術要求，特別強調(diào)了企業(yè)對無菌生產(chǎn)操作、環(huán)境控制及檢測、滅菌及除菌工藝研究、無菌檢測等無菌生產(chǎn)關鍵環(huán)節(jié)的管理。

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個級別：（1）A級，指高風險操作區(qū)；（2）B級，指無菌配制和灌裝等高風險操作的A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；（3）C級和D級，指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區(qū)。

無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝。在2010版GMP里，對于這2種工藝生產(chǎn)無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境的選擇有一定的區(qū)別，即最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境操作級別最高只要求到C＋A的潔凈級別，而非最終滅菌產(chǎn)品的最高生產(chǎn)環(huán)境操作級別要求是B＋A的潔凈級別。

3 非最終滅菌產(chǎn)品在設計和改造過程中需注意的問題

在無菌藥品生產(chǎn)中，非最終無菌制劑的灌裝凍干車間，是整個設計和改造的重點，尤其是灌裝間。根據(jù)2010版GMP的規(guī)定，非最終無菌制劑灌裝間的工作背景環(huán)境要達到B級潔凈級別，而灌裝設備的整個灌裝過程要求在B＋A的潔凈環(huán)境中完成。因此，灌裝間安裝的灌裝設備必須配備A級的層流系統(tǒng)，并在其周圍應配備隔離裝置。

根據(jù)2010版GMP的要求，在關鍵操作的全過程中，應對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子檢測和微生物動態(tài)監(jiān)測。因此，在灌裝設備上必須配備和安裝在線的風速檢測裝置以及懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測系統(tǒng)（圖1）。對于監(jiān)測探頭的安裝數(shù)量及位置，則需要采用風險分析的方法來確定，即通過風險分析找到整個灌裝過程的質(zhì)量風險點，并對該風險點進行實時監(jiān)測，從而確保生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。

圖1 灌裝機在線監(jiān)控系統(tǒng)

在灌裝車間的監(jiān)控系統(tǒng)中，風速檢測裝置主要用于檢測A級單向流送風環(huán)境的風速是否在0.36～0.54m/s（指導值）之間。在線懸浮粒子采樣頭的作用是在無菌生產(chǎn)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)粒子監(jiān)測。根據(jù)2010版GMP對無菌生產(chǎn)的相關規(guī)定，在系統(tǒng)工作時，要求所有粒子采樣點同時監(jiān)測粒子狀況，從而形成對整個無菌生產(chǎn)過程的粒子監(jiān)控。

在線檢測系統(tǒng)的軟件功能很強大，所有檢測數(shù)據(jù)都可以集成到工作站。工作站可以在狀態(tài)、繪圖、事件、SPC圖及用戶設備布置圖等多種格式中搜尋數(shù)據(jù)并進行實時顯示，同時還兼容差壓、溫濕度、風速、流量的記錄和顯示，并可根據(jù)用戶要求集成到報表中，為風險分析提供數(shù)據(jù)支持。工作站還可以做到人機界面顯示，將檢測點的報警位置和檢測數(shù)據(jù)直觀地顯示在屏幕上。此外，在數(shù)據(jù)監(jiān)控記錄上，系統(tǒng)軟件可以提供報警設置及打印、曲線方式顯示、時間記錄方式、歷史記錄查詢等功能。在軟件安全性方面，該系統(tǒng)設置了用戶權(quán)限，可以實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的有效保護。

在非最終滅菌的凍干無菌制劑（或無菌分裝）生產(chǎn)中，半加塞（或全加塞）所用的膠塞從膠塞滅菌柜轉(zhuǎn)運到灌裝機，凍干后的產(chǎn)品從凍干機轉(zhuǎn)移至軋蓋機以及滅菌后的鋁蓋轉(zhuǎn)移至軋蓋機等一系列操作都必須在A級層流保護下的層流車中進行，以防止滅菌后的物品受到環(huán)境污染。同時，要考慮在上述設備（包括滅菌柜B級背景出口處、凍干機門以及B級背景轉(zhuǎn)移無菌用品的暴露對接處）的出口處上方安裝A級層流裝置，確保物品的轉(zhuǎn)移是在A級無菌的環(huán)境中進行。同時，層流裝置A級送風范圍至少要覆蓋設備開門的整個旋轉(zhuǎn)區(qū)域，以確保設備門的內(nèi)表面不會受到B級環(huán)境的污染（圖2）。

圖2 凍干進出料層流保護

在無菌藥品凍干完成后，要將其轉(zhuǎn)移到軋蓋間，而在軋蓋工段的軋鋁蓋過程中容易產(chǎn)生大量的微粒。因此，軋蓋區(qū)域的空調(diào)風機應與灌裝間的空調(diào)風機分開安裝，不能共用一個潔凈空氣的循環(huán)系統(tǒng)。對于軋蓋間，應該設立獨立的空調(diào)風機，以免軋蓋產(chǎn)生的微粒對灌裝區(qū)域產(chǎn)生影響，同時，軋蓋區(qū)域還應適當設置抽風裝置。

純化水和注射用水系統(tǒng)也是2010版GMP改造的重點。純化水管道和注射用水管道的焊接應對內(nèi)部焊口進行拍照，如圖3所示。其中，手工焊接的全部焊口都要拍照，而自動焊接的20%的焊口都要有成像記錄，且記錄的內(nèi)容應包括焊接人、焊工證編號、焊接點編碼、焊接時間、焊接電流值、焊接方式、成像圖像的編碼等基本內(nèi)容。純化水和注射用水系統(tǒng)焊接留樣的正確做法是：（1）每天焊接工作開始前先用合適的電流和焊接速度（自動焊）焊接一個合格的樣板作為留樣；（2）在整個焊接過程中，采用與樣板相同的電流值和速度焊接各管道接口，并編號拍照；（3）在下班前再以相同的焊接電流和速度進行焊接留樣，并對照最后一個留樣與第一個焊接留樣的焊接效果，以證明整個焊接過程的焊縫接口都是合格和可控的。

圖3 注射用水不銹鋼管道內(nèi)部焊口照片（焊口內(nèi)表面光滑、焊接處成魚鱗狀）

在純化水和注射用水系統(tǒng)改造過程中，管道水平安裝時要保留一定的傾斜度，保證管道內(nèi)的水排放干凈。對于水儲罐的液位，最好采用稱重方式進行判斷，避免因在儲罐內(nèi)安裝液位監(jiān)測裝置而產(chǎn)生清洗死角。罐頂呼吸器應采用疏水性除菌過濾器，同時應在過濾器上安裝加熱裝置，以保證過濾器的干燥，防止因潮濕而滋生細菌，進而對儲罐里的水質(zhì)造成污染。

另外，還有很多細節(jié)方面需要注意，例如，空調(diào)系統(tǒng)要有壓差和溫濕度報警裝置，排水管應采用空氣隔絕方式的安裝，高效過濾系統(tǒng)要有PAO接口，純化水和注射用水系統(tǒng)要采用隔膜閥，注射用水的換熱器應采用雙管板式，無菌房間的玻璃視窗應采用雙層玻璃隔絕等。對于傳送帶，要求其除進行連續(xù)滅菌外，不得在A、B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。此外，在潔凈區(qū)一般應安裝內(nèi)嵌式的免提電話，如圖4所示。

圖4 潔凈區(qū)內(nèi)嵌式電話

4 結(jié)語

2010版GMP的實施，對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說既是一個挑戰(zhàn)，又是一個提高產(chǎn)品質(zhì)量的機遇。新版GMP對藥品生產(chǎn)的硬件和軟件要求都已經(jīng)與國際標準接軌，按照其規(guī)定對廠房設施的設計和改造進行升級，可以為藥品生產(chǎn)提供更加可靠的生產(chǎn)環(huán)境，同時硬件的改善也為軟件的升級提供了基礎。隨著2010版GMP的實施，我們相信國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量將有一個質(zhì)的飛躍。

［1］徐衛(wèi)國，靳利軍.2010版GMP條件下廠房的新建或改造［J］.機電信息，2012（20）

［2］陳艷梅，徐衛(wèi)國.對新版GMP認證的認識［J］.機電信息，2011（35）

［3］汪達.淺析新版GMP無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測［J］.機電信息，2012（17）

［4］胡衛(wèi)杰.新版GMP中關于廠房與設施的幾個問題［J］.機電信息，2012（8）